Étude d'innocuité et d'imagerie du GC1008 dans le gliome
Guidage du traitement GC1008 des tumeurs cérébrales primaires par 89Zr-GC1008 PET Imaging.
Les tumeurs cérébrales ne représentent que 2 % de tous les cancers, mais entraînent une part disproportionnée de la morbidité et de la mortalité par cancer. Les taux de survie à cinq ans pour les sous-types histologiques les plus courants, l'astrocytome anaplasique et le glioblastome (glioblastome multiforme, GBM), sont de 30 % et 10 %, respectivement.
Les médicaments affectant le facteur de croissance transformant-β (TGF-β) pourraient être d'un grand intérêt pour le traitement du gliome malin. Le TGF-β est un facteur oncogène dans les tumeurs avancées où il induit la prolifération, l'angiogenèse, l'invasion et la métastase ainsi que la suppression de la réponse immunitaire antitumorale. De plus, le TGF-β et ses récepteurs TGF-β, TβRI et TβRII, sont surexprimés dans les GBM. La signalisation TGF-β est impliquée dans plusieurs étapes du développement du GBM. GC1008 est un anticorps capable de neutraliser le TGF-β et peut donc offrir une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de gliome malin.
Pour le succès thérapeutique, il peut être essentiel que GC1008 atteigne le site cible, dans ce cas situé dans le cerveau. Nous pourrons le prouver avec l'imagerie TEP 89Zr-GC1008. Cette méthode d'imagerie permet également de quantifier la quantité de GC1008 atteignant la tumeur.
Cette étude se compose de 2 parties. Dans la partie 1, les patients chez qui on soupçonne un gliome malin subissent une TEP au 89Zr-GC1008 avant le traitement (chirurgical) standard. Dans la partie 2, les patients atteints de gliome malin en rechute subiront une TEP au 89Zr-GC1008 et seront traités avec le GC1008 dans une étude de phase II car il n'existe pas de traitement standard pour ces patients.
Nous émettons l'hypothèse que l'absorption de GC1008 dans les tumeurs cérébrales peut être visualisée et quantifiée à l'aide de la TEP 89Zr-GC1008 et que GC1008 pourrait offrir une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de gliomes malins en rechute.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les tumeurs cérébrales ne représentent que 2 % de tous les cancers, mais entraînent une part disproportionnée de la morbidité et de la mortalité par cancer. Les taux de survie à cinq ans pour les sous-types histologiques les plus courants, l'astrocytome anaplasique et le glioblastome (glioblastome multiforme, GBM), sont de 30 % et 10 %, respectivement.
Après la chirurgie, le traitement standard du gliome malin se concentre sur l'induction de la mort cellulaire par des dommages à l'ADN, négligeant le fait que l'invasion des tissus cérébraux environnants est une caractéristique fondamentale et la principale raison de l'échec du traitement.
Les médicaments affectant le facteur de croissance transformant-β (TGF-β) pourraient être d'un grand intérêt pour le traitement du gliome malin. La raison en est que le TGF-β agit comme un suppresseur de tumeur dans les cellules épithéliales normales et les tumeurs à un stade précoce, mais se transforme en un facteur oncogène dans les tumeurs avancées où il induit la prolifération, l'angiogenèse, l'invasion et les métastases ainsi que supprime le réponse immunitaire antitumorale. De plus, l'expression du TGF-β et ses récepteurs TGF-β, TβRI et TβRII, sont surexprimés dans les GBM. La signalisation TGF-β est impliquée dans plusieurs étapes du développement du GBM (Golestaneh, Mishra, 2005) et de l'invasion (Wesolowska et al, 2008). Les taux plasmatiques de TGF-β sont élevés chez les patients atteints de GBM et diminuent après la résection chirurgicale de la tumeur (Schneider et al, 2006). La survie sans progression et la survie globale sont pires pour les patients atteints de gliome malin avec une signalisation élevée du TGF-β par rapport aux patients atteints de gliome avec une faible activité de signalisation du TGF-β (Bruna et al, 2007). Toutes ces caractéristiques font du TGF-β une molécule cible prometteuse pour les approches de traitement biologique du GBM (Wick et al, 2006). Des études de phase I/II avec l'oligodésoxynucléotide antisens spécifique du TGF-β2 AP12009 dans le gliome malin ont montré des résultats prometteurs (Hau et al, 2007). Une autre approche pour cibler le TGF-β consiste à utiliser des anticorps monoclonaux, tels que GC1008. GC1008 est un anticorps monoclonal IgG4 kappa entièrement humain capable de neutraliser toutes les isoformes mammifères de TGF-β (c'est-à-dire 1, 2 et 3). Pour le succès thérapeutique, il peut être essentiel que GC1008 atteigne le site cible, dans ce cas situé dans le cerveau. Nos propres données avec le 89Zr-bevacizumab, qui est également une IgG, ont montré que l'anticorps dirigé contre le VEGF, le bevacizumab, pénètre dans le cerveau et est localisé dans les métastases cérébrales. Nous nous attendons donc à ce que GC1008 atteigne également le gliome malin. Afin d'initier des essais cliniques avec l'anticorps TGF-β chez ces patients, il serait clairement d'une grande aide de prouver que le médicament arrive au site de la tumeur. L'imagerie TEP 89Zr-GC1008 va nous permettre de le prouver. De plus, l'imagerie TEP permet de quantifier la quantité de GC1008 atteignant le gliome malin. Une étude de phase II avec GC1008 chez des patients atteints de gliomes malins en rechute sera initiée car il n'existe actuellement aucun traitement standard disponible pour ces patients.
Objectifs de l'étude :
Partie 1 : Faisabilité de l'imagerie TEP 89Zr-GC1008 chez des patients suspects d'un gliome malin pour évaluer si GC1008 pénètre dans la tumeur cérébrale et quantifier sa fixation.
Partie 2 : Imagerie TEP 89Zr-GC1008 chez des patients atteints de gliome malin en rechute et étude d'extension de phase II avec GC1008 thérapeutique chez ces patients.
Pour la partie 1, 12 patients seront inclus. Pour la partie 2, 12 à 20 patients seront inclus.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
-
Groningen, Pays-Bas, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Partie 1
Critère d'intégration
- > 18 ans
- OMS 0,1,2
- Suspicion de gliome malin sur IRM avec contraste
- Capable de donner un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion
- Carcinomatose méningée, convulsions incontrôlées ou maladie qui cause ou menace de compromettre le système neurologique
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Allergie connue au composant du 89Zr-GC1008
- Problèmes médicaux ou psychosociaux importants
Partie 2
Critère d'intégration
- Gliome malin récidivant
- Le patient peut avoir subi une intervention chirurgicale pour la récidive. Une maladie résiduelle et mesurable après la chirurgie n'est pas nécessaire. La chirurgie doit avoir confirmé la récidive. L'IRM post-opératoire doit être réalisée dans les 48 heures suivant l'intervention
- Pour les patients non opérés, la maladie récurrente doit être au moins une lésion cible bidimensionnelle mesurable (lésion rehaussant le contraste) avec un diamètre d'au moins 2 cm, sur la base d'une IRM réalisée dans les 4 semaines précédant le début du traitement
- 18 ans
- OMS 0,1,2
- Albumine sérique ≥3,0 g/dL
Fonction organique adéquate, y compris :
- Hb ≥10,0 g/dL
- NAN ≥1 500/mm3
- plaquettes ≥100 000/mm3
- Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 mg/dL)
- ALT et AST ≤ 2,5 x LSN.
- Clairance de la créatinine estimée ou mesurée ≥ 60 mL/min
- PT et PTT dans les plages normales
- Tests négatifs pour les virus de l'hépatite B et C et le VIH, sauf si le résultat est compatible avec une vaccination antérieure ou une infection antérieure avec guérison complète
- Inscription> 4 semaines depuis une intervention chirurgicale majeure, une radiothérapie, une chimiothérapie (≥ 6 semaines s'ils ont été traités avec une nitrosourée, de la mitomycine ou des anticorps monoclonaux), une immunothérapie ou une biothérapie / thérapies ciblées et récupéré de la toxicité du traitement antérieur à ≤ Grade 1, hors alopécie. Le traitement anticancéreux concomitant n'est pas autorisé (sauf pour les corticostéroïdes) (pour les agents à action prolongée, un intervalle sans traitement de 2 demi-vies doit être envisagé)
- Capable de donner un consentement éclairé écrit
- Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant leur inscription à l'étude et la réception du médicament expérimental, et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement
Critère d'exclusion
- Antécédents d'ascite ou d'épanchement pleural, à moins qu'ils ne soient traités avec succès, complètement résolus, et le patient n'a pas été traité pour ces affections depuis > 4 mois
- Thrombophlébite active, thromboembolie, états d'hypercoagulabilité, saignement ou utilisation d'un traitement anticoagulant. Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde peuvent participer s'ils sont traités avec succès, complètement résolus et qu'aucun traitement n'a été administré pendant plus de 4 mois
- Hypercalcémie : Calcium > 11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) ne répond pas ou n'est pas contrôlé en réponse au traitement standard
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Diagnostic d'une autre tumeur maligne - à moins qu'il ne suive un traitement à visée curative, le patient n'a plus de maladie depuis au moins 5 ans et la probabilité de récidive de la malignité antérieure est < 5 %. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la peau à un stade précoce traité curativement, d'un carcinome basocellulaire de la peau ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale sont éligibles pour cette étude
- Greffe d'organe, y compris greffe de moelle osseuse allogénique
- Agents expérimentaux utilisés dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude (dans les 6 semaines pour les agents à action prolongée tels qu'un anticorps monoclonal)
- Traitement immunosuppresseur incluant : cyclosporine A, tacrolimus ou sirolimus
- Maladie médicale importante ou non contrôlée, telle qu'insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, maladie coronarienne symptomatique, arythmies ventriculaires importantes au cours des 6 derniers mois ou dysfonctionnement pulmonaire important. Les patients ayant des antécédents lointains d'asthme ou d'asthme léger actif peuvent participer
- Infection active, y compris fièvre inexpliquée (température> 38,1 'C), ou antibiothérapie dans la semaine précédant l'inscription
- Maladie auto-immune systémique
- Allergie connue au composant de GC1008 ou 89Zr-GC1008
- Problèmes médicaux ou psychosociaux importants
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Imagerie et traitement GC1008
Partie 1 : Faisabilité de l'imagerie TEP 89Zr-GC1008 chez les patients suspectés de gliome malin pour évaluer si le GC1008 pénètre dans la tumeur cérébrale et quantifier son absorption. Partie 2 : Imagerie TEP 89Zr-GC1008 chez des patients atteints de gliome malin en rechute et étude d'extension de phase II avec le GC1008 thérapeutique chez ces patients |
GC1008 marqué radioactif, usage intraveineux, 37 MBq au total
Autres noms:
5 mg/kg par voie intraveineuse
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Imagerie de biomarqueurs
Délai: 2 années
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Partie 1, Imagerie des biomarqueurs : 89Zr-GC1008 Imagerie TEP chez les patients suspects d'un gliome malin : Critère principal : - Quantification de l'absorption de 89Zr-GC1008 telle que déterminée par imagerie TEP. Les données obtenues à partir des PET-scans seront quantifiées en tant que valeur d'absorption standardisée (SUV). |
2 années
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Quantification de l'absorption
Délai: 2 années
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Partie 2, Chez des patients atteints de gliome malin en rechute Imagerie TEP 89Zr-GC1008 suivie d'une participation à l'étude de phase 2 sur GC1008 Critère principal : - Quantification de l'absorption de 89Zr-GC1008 chez les patients atteints de gliome malin en rechute, déterminée par imagerie TEP. Les données obtenues à partir des PET-scans seront quantifiées en tant que valeur d'absorption standardisée (SUV). |
2 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Corrélation de l'absorption tumorale de 89Zr-GC1008
Délai: 2 années
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Partie 1, Imagerie des biomarqueurs : 89Zr-GC1008 Imagerie TEP chez les patients suspects d'un gliome malin : Critère secondaire : - Corrélation de l'absorption tumorale de 89Zr-GC1008 avec l'histologie tumorale, l'immunohistochimie pour le TGF-β, l'expression du VEGF, les taux tumoraux de TGF-β déterminés par ELISA. |
2 années
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Corrélation de l'absorption tumorale de 89Zr-GC1008
Délai: 2 années
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Partie 1, Imagerie des biomarqueurs : 89Zr-GC1008 Imagerie TEP chez les patients suspects d'un gliome malin : Critère secondaire : - Biodistribution du 89Zr-GC1008 chez l'homme. |
2 années
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Critères d'évaluation secondaires Partie 2
Délai: 2 années
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2 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GC1008
- 2010-021639-15 (Numéro EudraCT)
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