Исследование безопасности и визуализации GC1008 при глиоме
Руководство GC1008 по лечению первичных опухолей головного мозга с помощью ПЭТ-визуализации 89Zr-GC1008.
Опухоли головного мозга составляют лишь 2% всех видов рака, но приводят к непропорционально высокой доле онкологической заболеваемости и смертности. Пятилетняя выживаемость для наиболее распространенных гистологических подтипов, анапластической астроцитомы и глиобластомы (мультиформная глиобластома, GBM), составляет 30% и 10% соответственно.
Препараты, воздействующие на трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), могут представлять большой интерес для лечения злокачественной глиомы. TGF-β является онкогенным фактором в запущенных опухолях, где он индуцирует пролиферацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование, а также подавляет противоопухолевый иммунный ответ. Кроме того, TGF-β и его рецепторы TGF-β, TβRI и TβRII, сверхэкспрессированы в GBM. Передача сигналов TGF-β участвует во многих этапах развития GBM. GC1008 представляет собой антитело, способное нейтрализовать TGF-β, и поэтому может предложить новый вариант лечения пациентов со злокачественной глиомой.
Для терапевтического успеха может быть важно, чтобы GC1008 достиг целевого участка, в данном случае расположенного в головном мозге. Мы сможем доказать это с помощью ПЭТ-изображения 89Zr-GC1008. Этот метод визуализации также позволяет количественно определить количество GC1008, достигающего опухоли.
Это исследование состоит из 2 частей. В части 1 пациентам с подозрением на злокачественную глиому проводят ПЭТ-сканирование с 89Zr-GC1008 перед стандартным (хирургическим) лечением. В части 2 пациенты с рецидивом злокачественной глиомы пройдут ПЭТ-сканирование с 89Zr-GC1008 и будут получать лечение GC1008 в рамках исследования II фазы, поскольку стандартного лечения для этих пациентов не существует.
Мы предполагаем, что поглощение GC1008 опухолями головного мозга можно визуализировать и количественно оценить с помощью ПЭТ-сканирования 89Zr-GC1008, и GC1008 может предложить новый вариант лечения пациентов с рецидивом злокачественной глиомы.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Опухоли головного мозга составляют лишь 2% всех видов рака, но приводят к непропорционально высокой доле онкологической заболеваемости и смертности. Пятилетняя выживаемость для наиболее распространенных гистологических подтипов, анапластической астроцитомы и глиобластомы (мультиформная глиобластома, GBM), составляет 30% и 10% соответственно.
После операции стандартное лечение злокачественной глиомы сосредоточено на индукции гибели клеток путем повреждения ДНК, игнорируя тот факт, что инвазия в окружающие ткани головного мозга является фундаментальной особенностью и основной причиной неэффективности лечения.
Препараты, воздействующие на трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), могут представлять большой интерес для лечения злокачественной глиомы. Причиной этого является тот факт, что TGF-β действует как опухолевой супрессор в нормальных эпителиальных клетках и опухолях на ранних стадиях, но трансформируется в онкогенный фактор в запущенных опухолях, где он индуцирует пролиферацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование, а также подавляет противоопухолевый иммунный ответ. Кроме того, экспрессия TGF-β и его рецепторов TGF-β, TβRI и TβRII, сверхэкспрессированы в GBM. Передача сигналов TGF-β участвует во множестве стадий развития GBM (Golestaneh, Mishra, 2005) и инвазии (Wesolowska et al, 2008). Уровни TGF-β в плазме повышены у пациентов с глиобластомой и снижаются после хирургической резекции опухоли (Schneider et al, 2006). Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость хуже у пациентов со злокачественной глиомой с высокой сигнальной активностью TGF-β по сравнению с пациентами с глиомой с низкой сигнальной активностью TGF-β (Bruna et al, 2007). Все эти особенности делают TGF-β перспективной молекулой-мишенью для биологических методов лечения ГБМ (Wick et al, 2006). Фаза I/II исследований с TGF-β2-специфическим антисмысловым олигодезоксинуклеотидом AP12009 при злокачественной глиоме показала многообещающие результаты (Hau et al, 2007). Другой подход к нацеливанию на TGF-β заключается в использовании моноклональных антител, таких как GC1008. GC1008 представляет собой полностью человеческое каппа-моноклональное антитело IgG4, способное нейтрализовать все изоформы TGF-β млекопитающих (т.е. 1, 2 и 3). Для терапевтического успеха может быть важно, чтобы GC1008 достиг целевого участка, в данном случае расположенного в головном мозге. Наши собственные данные с 89Zr-бевацизумабом, который также является IgG, показали, что VEGF-направленное антитело бевацизумаб проникает в головной мозг и локализуется в метастазах головного мозга. Поэтому мы ожидаем, что GC1008 также достигнет злокачественной глиомы. Очевидно, что для того, чтобы начать клинические испытания антител к TGF-β у этих пациентов, было бы очень полезно доказать, что лекарство достигает места опухоли. ПЭТ 89Zr-GC1008 позволит нам доказать это. Кроме того, визуализация ПЭТ позволяет количественно определить количество GC1008, достигающее злокачественной глиомы. Будет начато исследование фазы II с GC1008 у пациентов с рецидивом злокачественной глиомы, поскольку в настоящее время для этих пациентов не существует стандартного лечения.
Цели исследования:
Часть 1: Возможность ПЭТ-визуализации 89Zr-GC1008 у пациентов с подозрением на злокачественную глиому для оценки проникновения GC1008 в опухоль головного мозга и количественной оценки его поглощения.
Часть 2: ПЭТ-визуализация 89Zr-GC1008 у пациентов с рецидивом злокачественной глиомы и расширенное исследование фазы II с терапевтическим GC1008 у этих пациентов.
В часть 1 будут включены 12 пациентов. Для части 2 будут включены 12-20 пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Groningen, Нидерланды, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Часть 1
Критерии включения
- > 18 лет
- ВОЗ 0,1,2
- Подозрение на злокачественную глиому на МРТ с контрастным усилением
- Возможность дать письменное информированное согласие
Критерий исключения
- Менингеальный карциноматоз, неконтролируемые судороги или заболевание, которое вызывает или угрожает неврологическим нарушением
- Беременные или кормящие женщины
- Известная аллергия на компонент 89Zr-GC1008.
- Серьезные медицинские или психологические проблемы
Часть 2
Критерии включения
- Рецидив злокачественной глиомы
- Пациент, возможно, перенес операцию по поводу рецидива. Остаточное и измеримое заболевание после операции не требуется. Операция должна была подтвердить рецидив. Послеоперационная МРТ должна быть сделана в течение 48 часов после операции.
- Для неоперированных пациентов рецидив заболевания должен представлять собой по крайней мере одно двумерно измеримое целевое поражение (очаг с усилением контраста) с одним диаметром не менее 2 см на основании МРТ-сканирования, проведенного в течение 4 недель до начала лечения.
- 18 лет
- ВОЗ 0,1,2
- Сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл
Адекватная функция органов, включая:
- Hb ≥10,0 г/дл
- АНК ≥1500/мм3
- тромбоциты ≥100 000/мм3
- Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 x ВГН (пациенты с болезнью Жильбера могут быть включены, если их общий билирубин составляет ≤3,0 мг/дл)
- АЛТ и АСТ ≤2,5 х ВГН.
- Расчетный или измеренный клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
- ПВ и ПТВ в пределах нормы
- Отрицательные тесты на вирусы гепатита В и С и ВИЧ, если результат не согласуется с предшествующей вакцинацией или предшествующей инфекцией с полным выздоровлением
- Зачисление > 4 недель после обширной операции, лучевой терапии, химиотерапии (≥ 6 недель, если они лечились нитромочевиной, митомицином или моноклональными антителами), иммунотерапии или биотерапии / таргетной терапии и восстановились от токсичности предшествующего лечения до ≤ степени 1, кроме алопеции. Сопутствующая противоопухолевая терапия не допускается (за исключением кортикостероидов) (для препаратов длительного действия следует учитывать период без лечения, равный 2 периодам полувыведения)
- Возможность дать письменное информированное согласие
- Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время участия в исследовании и получения экспериментального препарата, а также в течение как минимум 3 месяцев после последнего лечения.
Критерий исключения
- Асцит или плевральные выпоты в анамнезе, если они не были успешно вылечены, полностью разрешились, и пациент не лечился от этих состояний более 4 месяцев.
- Активный тромбофлебит, тромбоэмболия, состояния гиперкоагуляции, кровотечения или применение антикоагулянтной терапии. Пациенты с тромбозом глубоких вен в анамнезе могут участвовать при успешном лечении, полном разрешении и отсутствии лечения более 4 месяцев.
- Гиперкальциемия: кальций >11,0 мг/дл (2,75 ммоль/л), не отвечающий или неконтролируемый в ответ на стандартную терапию
- Беременные или кормящие женщины
- Диагноз другого злокачественного новообразования - за исключением случаев, когда после лечебной терапии у пациента не было заболевания в течение как минимум 5 лет, а вероятность рецидива предшествующего злокачественного новообразования составляет <5%. Пациенты с радикально пролеченным плоскоклеточным раком кожи ранней стадии, базально-клеточным раком кожи или цервикальной интраэпителиальной неоплазией имеют право на участие в этом исследовании.
- Трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию костного мозга
- Исследовательские агенты, используемые в течение 4 недель до включения в исследование (в течение 6 недель для препаратов длительного действия, таких как моноклональные антитела)
- Иммуносупрессивная терапия, включая: циклоспорин А, такролимус или сиролимус
- Серьезное или неконтролируемое заболевание, такое как застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, симптоматическая ишемическая болезнь сердца, значительные желудочковые аритмии в течение последних 6 месяцев или значительная легочная дисфункция. Пациенты с отдаленным анамнезом астмы или активной легкой астмой могут участвовать
- Активная инфекция, включая необъяснимую лихорадку (температура >38,1°C) или антибиотикотерапия в течение 1 недели до включения в исследование
- Системное аутоиммунное заболевание
- Известная аллергия на компонент GC1008 или 89Zr-GC1008
- Серьезные медицинские или психологические проблемы
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Визуализация и лечение GC1008
Часть 1: Возможность ПЭТ-визуализации 89Zr-GC1008 у пациентов с подозрением на злокачественную глиому для оценки проникновения GC1008 в опухоль головного мозга и количественной оценки его поглощения. Часть 2: ПЭТ-визуализация 89Zr-GC1008 у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой и расширенное исследование фазы II с терапевтическим GC1008 у этих пациентов |
радиоактивная метка GC1008, внутривенное введение, всего 37 МБк
Другие имена:
5 мг/кг внутривенно.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Визуализация биомаркеров
Временное ограничение: 2 года
|
Часть 1, Визуализация биомаркеров: ПЭТ-визуализация с 89Zr-GC1008 у пациентов с подозрением на злокачественную глиому: Первичная конечная точка: - Количественная оценка поглощения 89Zr-GC1008, как определено с помощью ПЭТ. Данные, полученные при ПЭТ-сканировании, будут количественно определены как стандартизированное значение поглощения (SUV). |
2 года
|
|
Количественная оценка поглощения
Временное ограничение: 2 года
|
Часть 2. У пациентов с рецидивом злокачественной глиомы 89Zr-GC1008 ПЭТ-визуализация с последующим участием в исследовании 2 фазы GC1008 Первичная конечная точка: - Количественная оценка поглощения 89Zr-GC1008 у пациентов с рецидивом злокачественной глиомы, определяемая с помощью ПЭТ. Данные, полученные при ПЭТ-сканировании, будут количественно определены как стандартизированное значение поглощения (SUV). |
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Корреляция поглощения 89Zr-GC1008 опухолью
Временное ограничение: 2 года
|
Часть 1, Визуализация биомаркеров: ПЭТ-визуализация с 89Zr-GC1008 у пациентов с подозрением на злокачественную глиому: Вторичная конечная точка: - Корреляция поглощения 89Zr-GC1008 опухолью с гистологией опухоли, иммуногистохимией для TGF-β, экспрессией VEGF, уровнями TGF-β в опухоли, определенными с помощью ELISA. |
2 года
|
|
Корреляция поглощения 89Zr-GC1008 опухолью
Временное ограничение: 2 года
|
Часть 1, Визуализация биомаркеров: ПЭТ-визуализация с 89Zr-GC1008 у пациентов с подозрением на злокачественную глиому: Вторичная конечная точка: - Биораспределение 89Zr-GC1008 в организме человека. |
2 года
|
|
Вторичные конечные точки, часть 2
Временное ограничение: 2 года
|
|
2 года
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования центральной нервной системы
- Новообразования нервной системы
- Новообразования головного мозга
- Физиологические эффекты лекарств
- Иммунологические факторы
- Антитела, моноклональные
Другие идентификационные номера исследования
- GC1008
- 2010-021639-15 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .