GC1008在神经胶质瘤中的安全性和影像学研究

脑肿瘤仅占所有癌症的 2%，但在癌症发病率和死亡率中所占比例过高。 最常见的组织学亚型间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤（多形性胶质母细胞瘤，GBM）的五年生存率分别为 30% 和 10%。

手术后，恶性胶质瘤的标准治疗主要集中在 DNA 损伤诱导细胞死亡，而忽视了侵入周围脑组织是其基本特征和治疗失败的主要原因。

影响转化生长因子-β (TGF-β) 的药物可能对恶性神经胶质瘤的治疗具有重要意义。 这是因为 TGF-β 在正常上皮细胞和早期肿瘤中起肿瘤抑制因子的作用，但在晚期肿瘤中转化为致癌因子，诱导增殖、血管生成、侵袭和转移，并抑制抗肿瘤免疫反应。 此外，TGF-β 表达及其 TGF-β 受体 TβRI 和 TβRII 在 GBM 中过表达。 TGF-β 信号转导涉及 GBM 发育 (Golestaneh, Mishra, 2005) 和入侵 (Wesolowska 等人, 2008) 的多个步骤。 血浆 TGF-β 水平在 GBM 患者中升高，并在手术肿瘤切除后降低（Schneider 等，2006）。 与具有低 TGF-β 信号活性的神经胶质瘤患者相比，具有高 TGF-β 信号活性的恶性神经胶质瘤患者的无进展生存期和总生存期更差（Bruna 等，2007）。 所有这些特征使 TGF-β 成为 GBM 生物治疗方法的有前途的靶分子（Wick 等，2006）。 在恶性神经胶质瘤中使用 TGF-β2 特异性反义寡脱氧核苷酸 AP12009 进行的 I/II 期研究显示出有希望的结果（Hau 等人，2007 年）。 另一种靶向 TGF-β 的方法是使用单克隆抗体，例如 GC1008。 GC1008 是一种全人 IgG4 kappa 单克隆抗体，能够中和 TGF-β 的所有哺乳动物亚型（即 1、2 和 3）。 为了治疗成功，GC1008 到达目标部位可能是必不可少的，在这种情况下位于大脑中。 我们自己使用 89Zr-bevacizumab（也是一种 IgG）的数据表明，VEGF 定向抗体 bevacizumab 穿透大脑并定位于脑转移瘤。 因此，我们期望 GC1008 也能到达恶性神经胶质瘤。 为了在这些患者中启动 TGF-β 抗体的临床试验，证明药物到达肿瘤部位显然有很大帮助。 89Zr-GC1008 PET 成像将使我们能够证明这一点。 此外，PET 成像可以量化到达恶性神经胶质瘤的 GC1008 的数量。 GC1008 在复发性恶性神经胶质瘤患者中的 II 期研究将启动，因为目前尚无适用于这些患者的标准治疗方法。

学习目标：

第 1 部分：89Zr-GC1008 PET 成像对疑似恶性神经胶质瘤患者的可行性，以评估 GC1008 是否穿透脑肿瘤并量化其摄取。

第 2 部分：复发性恶性神经胶质瘤患者的 89Zr-GC1008 PET 成像和这些患者的治疗性 GC1008 的 II 期扩展研究。

对于第 1 部分，将包括 12 名患者。 对于第 2 部分，将包括 12-20 名患者。