Säkerhets- och bildbehandlingsstudie av GC1008 i Glioma
Guidande GC1008-behandling av primära hjärntumörer med 89Zr-GC1008 PET-avbildning.
Hjärntumörer står för endast 2 % av alla cancerfall men leder till en oproportionerlig andel av cancersjukligheten och dödligheten. Femårsöverlevnaden för de vanligaste histologiska subtyperna, anaplastiskt astrocytom och glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM), är 30 % respektive 10 %.
Läkemedel som påverkar transformerande tillväxtfaktor-β (TGF-β) kan vara av stort intresse för behandling av malignt gliom. TGF-β är en onkogen faktor i avancerade tumörer där den inducerar proliferation, angiogenes, invasion och metastaser samt undertrycker det antitumorala immunsvaret. Dessutom överuttrycks TGF-β och dess TGF-β-receptorer, TβRI och TβRII, i GBM. TGF-β-signalering är involverad i flera steg av GBM-utveckling. GC1008 är en antikropp som kan neutralisera TGF-β och kan därför erbjuda ett nytt behandlingsalternativ för patienter med malignt gliom.
För terapeutisk framgång kan det vara viktigt för GC1008 att nå målplatsen, i detta fall belägen i hjärnan. Vi kommer att kunna bevisa detta med 89Zr-GC1008 PET-bildbehandling. Denna avbildningsmetod möjliggör också kvantifiering av mängden GC1008 som når tumören.
Denna studie består av 2 delar. I del 1 genomgår patienter med misstanke om ett malignt gliom en 89Zr-GC1008 PET-skanning före standard (kirurgisk) behandling. I del 2 kommer patienter med recidiverande malignt gliom att genomgå en 89Zr-GC1008 PET-skanning och kommer att behandlas med GC1008 i en fas II-studie eftersom det inte finns någon standardbehandling för dessa patienter.
Vi antar att GC1008-upptag i hjärntumörer kan visualiseras och kvantifieras med hjälp av 89Zr-GC1008 PET-skanning och GC1008 kan erbjuda ett nytt behandlingsalternativ för patienter med återfall av maligna gliom.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Hjärntumörer står för endast 2 % av alla cancerfall men leder till en oproportionerlig andel av cancersjukligheten och dödligheten. Femårsöverlevnaden för de vanligaste histologiska subtyperna, anaplastiskt astrocytom och glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM), är 30 % respektive 10 %.
Efter operationen är standardbehandlingen av malignt gliom inriktad på celldödsinduktion genom DNA-skada, och försummar det faktum att invasion i omgivande hjärnvävnad är ett grundläggande kännetecken för och den största orsaken till behandlingsmisslyckande.
Läkemedel som påverkar transformerande tillväxtfaktor-β (TGF-β) kan vara av stort intresse för behandling av malignt gliom. Anledningen till detta är det faktum att TGF-β fungerar som en tumörsuppressor i normala epitelceller och tumörer i tidiga stadier, men omvandlas till en onkogen faktor i avancerade tumörer där det inducerar proliferation, angiogenes, invasion och metastaser samt undertrycker antitumoralt immunsvar. Dessutom överuttrycks TGF-β-uttryck och dess TGF-β-receptorer, TβRI och TβRII, i GBM. TGF-β-signalering är involverad i flera steg av GBM-utveckling (Golestaneh, Mishra, 2005) och invasion (Wesolowska et al, 2008). Plasma-TGF-β-nivåer är förhöjda hos GBM-patienter och minskar efter kirurgisk tumörresektion (Schneider et al, 2006). Progressionsfri överlevnad och total överlevnad är sämre för maligna gliompatienter med hög TGF-β-signalering jämfört med gliompatienter med låg TGF-β-signalaktivitet (Bruna et al, 2007). Alla dessa egenskaper gör TGF-β till en lovande målmolekyl för biologiska behandlingsmetoder för GBM (Wick et al, 2006). Fas I/II-studier med den TGF-β2-specifika antisens-oligodeoxinukleotiden AP12009 i malignt gliom visade lovande resultat (Hau et al, 2007). Ett annat tillvägagångssätt för att rikta TGF-p är med monoklonala antikroppar, såsom GC1008. GC1008 är en helt human IgG4 kappa monoklonal antikropp med förmåga att neutralisera alla däggdjursisoformer av TGF-p (dvs. 1, 2 och 3). För terapeutisk framgång kan det vara viktigt för GC1008 att nå målplatsen, i detta fall belägen i hjärnan. Våra egna data med 89Zr-bevacizumab, som också är ett IgG, visade att den VEGF-riktade antikroppen bevacizumab penetrerar hjärnan och är lokaliserad i hjärnmetastaser. Vi förväntar oss därför att GC1008 även når det maligna gliomet. För att initiera kliniska prövningar med TGF-β-antikropp hos dessa patienter skulle det helt klart vara till stor hjälp att bevisa att läkemedlet kommer till tumörstället. 89Zr-GC1008 PET-avbildning gör att vi kan bevisa detta. Dessutom möjliggör PET-avbildning kvantifiering av mängden GC1008 som når det maligna gliomet. En fas II-studie med GC1008 på patienter med recidiverande maligna gliom kommer att inledas eftersom det för närvarande inte finns någon standardbehandling tillgänglig för dessa patienter.
Studiemål:
Del 1: Genomförbarhet av 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med misstanke om ett malignt gliom för att bedöma om GC1008 tränger in i hjärntumören och för att kvantifiera dess upptag.
Del 2: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med recidiverande malignt gliom och fas II förlängningsstudie med terapeutisk GC1008 hos dessa patienter.
För del 1 kommer 12 patienter att ingå. För del 2 kommer 12-20 patienter att ingå.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Groningen, Nederländerna, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Del 1
Inklusionskriterier
- > 18 år
- WHO 0,1,2
- Misstanke om malignt gliom på kontrastförstärkt MRT
- Kan ge skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier
- Meningeal carcinomatosis, okontrollerade anfall eller en sjukdom som antingen orsakar eller hotar neurologisk kompromiss
- Gravida eller ammande kvinnor
- Känd allergi mot komponenten i 89Zr-GC1008
- Betydande medicinska eller psykosociala problem
Del 2
Inklusionskriterier
- Återfall av malignt gliom
- Patienten kan ha opererats för återfall. Återstående och mätbar sjukdom efter operation krävs inte. Operation måste ha bekräftat återfallet. Postoperativ MRT måste göras inom 48 timmar efter operationen
- För icke opererade patienter måste återkommande sjukdom vara minst en tvådimensionellt mätbar målskada (kontrastförstärkande lesion) med en diameter på minst 2 cm, baserat på MR-undersökning gjord inom 4 veckor före behandlingsstart
- 18 år
- WHO 0,1,2
- Serumalbumin ≥3,0 g/dL
Tillräcklig organfunktion inklusive:
- Hb ≥10,0 g/dL
- ANC ≥1 500/mm3
- blodplättar ≥100 000/mm3
- Totalt serumbilirubin ≤1,5 x ULN (patienter med Gilberts sjukdom kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤3,0 mg/dL)
- ALT och AST ≤2,5 x ULN.
- Uppskattad eller uppmätt kreatininclearance ≥60 ml/min
- PT och PTT inom normala intervall
- Negativa tester för hepatitvirus B och C och HIV, om inte resultatet överensstämmer med tidigare vaccination eller tidigare infektion med fullständig återhämtning
- Inskrivning >4 veckor efter större operation, strålbehandling, kemoterapi (≥6 veckor om de behandlades med en nitrosourea, mitomycin eller monoklonala antikroppar), immunterapi eller bioterapi/riktade terapier och återhämtade sig från toxiciteten från tidigare behandling till ≤ grad 1, exklusive alopeci. Samtidig cancerbehandling är inte tillåten (förutom kortikosteroider) (För långverkande medel bör ett behandlingsfritt intervall på 2 halveringstider övervägas)
- Kan ge skriftligt informerat samtycke
- Patienter med barnproducerande potential måste gå med på att använda effektiva preventivmedel medan de är inskrivna i studien och får det experimentella läkemedlet, och i minst 3 månader efter den senaste behandlingen
Exklusions kriterier
- Anamnes med ascites eller pleurautgjutning, såvida de inte behandlats framgångsrikt, helt försvunnit och patienten inte har behandlats för dessa tillstånd på >4 månader
- Aktiv tromboflebit, tromboembolism, hyperkoagulerbarhetstillstånd, blödning eller användning av antikoagulationsbehandling. Patienter med en historia av djup ventrombos kan delta om de behandlas framgångsrikt, helt försvunnit och ingen behandling har givits på >4 månader
- Hyperkalcemi: Kalcium >11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) svarar inte eller okontrollerat som svar på standardbehandling
- Gravida eller ammande kvinnor
- Diagnos med en annan malignitet - såvida inte efter kurativ avsiktsbehandling har patienten varit sjukdomsfri i minst 5 år och sannolikheten för återfall av den tidigare maligniteten är <5%. Patienter med kurativt behandlat tidigt stadium av skivepitelcancer i huden, basalcellscancer i huden eller cervikal intraepitelial neoplasi är berättigade till denna studie
- Organtransplantation, inklusive allogen benmärgstransplantation
- Undersökningsmedel som används inom 4 veckor före studieregistreringen (inom 6 veckor för långverkande medel som en monoklonal antikropp)
- Immunsuppressiv terapi inklusive: ciklosporin A, takrolimus eller sirolimus
- Signifikant eller okontrollerad medicinsk sjukdom, såsom kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt, symptomatisk kranskärlssjukdom, signifikanta ventrikulära arytmier under de senaste 6 månaderna eller signifikant lungdysfunktion. Patienter med en avlägsen historia av astma eller aktiv mild astma kan delta
- Aktiv infektion, inklusive oförklarlig feber (temperatur >38,1 °C), eller antibiotikabehandling inom 1 vecka före inskrivning
- Systemisk autoimmun sjukdom
- Känd allergi mot komponenten i GC1008 eller 89Zr-GC1008
- Betydande medicinska eller psykosociala problem
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: GC1008 avbildning och behandling
Del 1: Genomförbarhet av 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med misstanke om ett malignt gliom för att bedöma om GC1008 penetrerar in i hjärntumören och för att kvantifiera dess upptag. Del 2: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med recidiverande malignt gliom och fas II förlängningsstudie med terapeutisk GC1008 hos dessa patienter |
radioaktivt märkt GC1008, intravenös användning, 37 MBq totalt
Andra namn:
5 mg/kg intravenös användning
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Biomarköravbildning
Tidsram: 2 år
|
Del 1, Biomarköravbildning: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med misstanke om ett malignt gliom: Primär slutpunkt: - Kvantifiering av upptaget av 89Zr-GC1008, fastställt med PET-avbildning. Data som erhålls från PET-skanningarna kommer att kvantifieras som standardiserat upptagsvärde (SUV). |
2 år
|
|
Kvantifiering av upptag
Tidsram: 2 år
|
Del 2, Hos patienter med recidiverande malignt gliom 89Zr-GC1008 PET-avbildning följt av deltagande i fas 2-studie av GC1008 Primär slutpunkt: - Kvantifiering av upptag av 89Zr-GC1008 hos patienter med recidiverande malignt gliom, fastställt med PET-avbildning. Data som erhålls från PET-skanningarna kommer att kvantifieras som standardiserat upptagsvärde (SUV). |
2 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Korrelation av 89Zr-GC1008 tumörupptag
Tidsram: 2 år
|
Del 1, Biomarköravbildning: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med misstanke om ett malignt gliom: Sekundär slutpunkt: - Korrelation av 89Zr-GC1008-tumörupptag med tumörhistologi, immunhistokemi för TGF-β, VEGF-uttryck, TGF-β-tumörnivåer som bestämts med ELISA. |
2 år
|
|
Korrelation av 89Zr-GC1008 tumörupptag
Tidsram: 2 år
|
Del 1, Biomarköravbildning: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos patienter med misstanke om ett malignt gliom: Sekundär slutpunkt: - 89Zr-GC1008 biodistribution hos människor. |
2 år
|
|
Sekundära slutpunkter del 2
Tidsram: 2 år
|
|
2 år
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- GC1008
- 2010-021639-15 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .