Veiligheids- en beeldvormingsstudie van GC1008 bij glioom
Leidende GC1008-behandeling van primaire hersentumoren door 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming.
Hersentumoren vertegenwoordigen slechts 2% van alle kankers, maar resulteren in een onevenredig groot deel van de morbiditeit en mortaliteit van kanker. De overlevingspercentages na vijf jaar voor de meest voorkomende histologische subtypen, anaplastisch astrocytoom en glioblastoom (multiform glioblastoom, GBM), zijn respectievelijk 30% en 10%.
Geneesmiddelen die de transformerende groeifactor-β (TGF-β) beïnvloeden, kunnen van groot belang zijn voor de behandeling van maligne glioom. TGF-β is een oncogene factor in gevorderde tumoren waar het proliferatie, angiogenese, invasie en metastase induceert en tevens de antitumorale immuunrespons onderdrukt. Bovendien worden TGF-β en zijn TGF-β-receptoren, TβRI en TβRII, tot overexpressie gebracht in GBM's. TGF-β-signalering is betrokken bij meerdere stappen van GBM-ontwikkeling. GC1008 is een antilichaam dat TGF-β kan neutraliseren en kan daarom een nieuwe behandelingsoptie bieden voor patiënten met kwaadaardig glioom.
Voor therapeutisch succes kan het essentieel zijn dat GC1008 de doelplaats bereikt, in dit geval in de hersenen. We zullen dit kunnen bewijzen met 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming. Deze beeldvormingsmethode maakt ook kwantificering mogelijk van de hoeveelheid GC1008 die de tumor bereikt.
Deze studie bestaat uit 2 delen. In deel 1 ondergaan patiënten met een vermoeden van een kwaadaardig glioom een 89Zr-GC1008 PET-scan voorafgaand aan de standaard (chirurgische) behandeling. In deel 2 zullen patiënten met recidiverend maligne glioom een 89Zr-GC1008 PET-scan ondergaan en in een fase II-studie worden behandeld met GC1008, aangezien er voor deze patiënten geen standaardbehandeling bestaat.
Onze hypothese is dat de opname van GC1008 in hersentumoren kan worden gevisualiseerd en gekwantificeerd met behulp van de 89Zr-GC1008 PET-scan en dat GC1008 een nieuwe behandelingsoptie zou kunnen bieden voor patiënten met recidiverende kwaadaardige gliomen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Hersentumoren vertegenwoordigen slechts 2% van alle kankers, maar resulteren in een onevenredig groot deel van de morbiditeit en mortaliteit van kanker. De overlevingspercentages na vijf jaar voor de meest voorkomende histologische subtypen, anaplastisch astrocytoom en glioblastoom (multiform glioblastoom, GBM), zijn respectievelijk 30% en 10%.
Na de operatie is de standaardbehandeling van kwaadaardig glioom gericht op het opwekken van celdood door DNA-beschadiging, waarbij wordt voorbijgegaan aan het feit dat invasie in omringend hersenweefsel een fundamenteel kenmerk is van en de belangrijkste reden is voor het mislukken van de behandeling.
Geneesmiddelen die de transformerende groeifactor-β (TGF-β) beïnvloeden, kunnen van groot belang zijn voor de behandeling van maligne glioom. De reden hiervoor is het feit dat TGF-β werkt als een tumoronderdrukker in normale epitheelcellen en tumoren in een vroeg stadium, maar transformeert in een oncogene factor in gevorderde tumoren, waar het proliferatie, angiogenese, invasie en metastase induceert en de antitumorale immuunrespons. Bovendien worden TGF-β-expressie en zijn TGF-β-receptoren, TβRI en TβRII, tot overexpressie gebracht in GBM's. TGF-β-signalering is betrokken bij meerdere stappen van GBM-ontwikkeling (Golestaneh, Mishra, 2005) en invasie (Wesolowska et al, 2008). TGF-β-plasmaspiegels zijn verhoogd bij GBM-patiënten en nemen af na chirurgische tumorresectie (Schneider et al, 2006). Progressievrije overleving en algehele overleving zijn slechter voor maligne glioompatiënten met hoge TGF-β-signalering in vergelijking met glioompatiënten met lage TGF-β-signaleringsactiviteit (Bruna et al, 2007). Al deze kenmerken maken TGF-β tot een veelbelovend doelwitmolecuul voor biologische behandelingsbenaderingen voor GBM (Wick et al, 2006). Fase I/II-onderzoeken met het TGF-β2-specifieke antisense oligodeoxynucleotide AP12009 bij kwaadaardig glioom lieten veelbelovende resultaten zien (Hau et al, 2007). Een andere benadering om TGF-β te targeten is met monoklonale antilichamen, zoals GC1008. GC1008 is een volledig humaan IgG4 kappa monoklonaal antilichaam dat alle isovormen van zoogdieren van TGF-β (d.w.z. 1, 2 en 3) kan neutraliseren. Voor therapeutisch succes kan het essentieel zijn dat GC1008 de doelplaats bereikt, in dit geval in de hersenen. Onze eigen data met 89Zr-bevacizumab, dat ook een IgG is, lieten zien dat het VEGF-gerichte antilichaam bevacizumab de hersenen binnendringt en gelokaliseerd is in hersenmetastasen. We verwachten daarom dat GC1008 ook het kwaadaardige glioom zal bereiken. Om klinische proeven met TGF-β-antilichaam bij deze patiënten te starten, zou het duidelijk een grote hulp zijn om te bewijzen dat het medicijn op de tumorplaats aankomt. 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming zal ons in staat stellen dit te bewijzen. Bovendien maakt PET-beeldvorming kwantificering mogelijk van de hoeveelheid GC1008 die het kwaadaardige glioom bereikt. Er zal een fase II-studie met GC1008 worden gestart bij patiënten met recidiverende maligne gliomen, aangezien er momenteel geen standaardbehandeling beschikbaar is voor deze patiënten.
Studiedoelen:
Deel 1: Haalbaarheid van 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met verdenking van een kwaadaardig glioom om te beoordelen of GC1008 doordringt in de hersentumor en om de opname ervan te kwantificeren.
Deel 2: 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met recidiverend maligne glioom en fase II-extensiestudie met therapeutische GC1008 bij deze patiënten.
Voor deel 1 worden 12 patiënten geïncludeerd. Voor deel 2 zullen 12-20 patiënten worden geïncludeerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Groningen, Nederland, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Deel 1
Inclusiecriteria
- > 18 jaar
- WIE 0,1,2
- Verdenking van kwaadaardig glioom op contrastversterkte MRI
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
Uitsluitingscriteria
- Meningeale carcinomatose, ongecontroleerde toevallen of een ziekte die een neurologisch compromis veroorzaakt of bedreigt
- Zwangere of zogende vrouwen
- Bekende allergie voor component van 89Zr-GC1008
- Ernstige medische of psychosociale problemen
Deel 2
Inclusiecriteria
- Recidiverend kwaadaardig glioom
- Patiënt kan een operatie hebben ondergaan voor het recidief. Resterende en meetbare ziekte na de operatie is niet vereist. Een operatie moet de herhaling hebben bevestigd. Postoperatieve MRI moet binnen 48 uur na de operatie worden gemaakt
- Voor niet-geopereerde patiënten moet de terugkerende ziekte ten minste één tweedimensionaal meetbare doellaesie (contrastverhogende laesie) zijn met één diameter van ten minste 2 cm, op basis van een MRI-scan die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling is gemaakt
- 18 jaar
- WIE 0,1,2
- Serumalbumine ≥3,0 g/dl
Adequate orgaanfunctie, waaronder:
- Hb ≥10,0 g/dL
- ANC ≥1.500/mm3
- bloedplaatjes ≥100.000/mm3
- Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (patiënten met de ziekte van Gilbert kunnen worden opgenomen als hun totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl is)
- ALAT en ASAT ≤2,5 x ULN.
- Geschatte of gemeten creatinineklaring ≥60 ml/min
- PT en PTT binnen normale bereiken
- Negatieve tests voor hepatitis B en C en HIV, tenzij het resultaat consistent is met eerdere vaccinatie of eerdere infectie met volledig herstel
- Inschrijving >4 weken na een grote operatie, radiotherapie, chemotherapie (≥6 weken als ze werden behandeld met een nitroso-ureum-, mitomycine- of monoklonale antilichamen), immunotherapie of biotherapie/gerichte therapieën en hersteld van de toxiciteit van eerdere behandeling tot ≤ Graad 1, exclusief alopecia. Gelijktijdige behandeling van kanker is niet toegestaan (behalve corticosteroïden) (voor langwerkende middelen moet een behandelingsvrij interval van 2 halfwaardetijden worden overwogen)
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
- Patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken terwijl ze zijn ingeschreven voor de studie en het experimentele medicijn krijgen, en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste behandeling
Uitsluitingscriteria
- Geschiedenis van ascites of pleurale effusies, tenzij succesvol behandeld, volledig verdwenen en de patiënt is gedurende meer dan 4 maanden niet behandeld voor deze aandoeningen
- Actieve tromboflebitis, trombo-embolie, toestanden van hypercoagulabiliteit, bloeding of gebruik van antistollingstherapie. Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose kunnen deelnemen als ze met succes zijn behandeld, volledig zijn genezen en er gedurende meer dan 4 maanden geen behandeling is gegeven
- Hypercalciëmie: calcium >11,0 mg/dl (2,75 mmol/l) reageert niet of is niet onder controle als reactie op standaardtherapie
- Zwangere of zogende vrouwen
- Diagnose met een andere maligniteit - tenzij curatieve intentietherapie volgt, de patiënt ten minste 5 jaar ziektevrij is en de kans op herhaling van de eerdere maligniteit <5% is. Patiënten met curatief behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid in een vroeg stadium, basaalcelcarcinoom van de huid of cervicale intra-epitheliale neoplasie komen in aanmerking voor deze studie
- Orgaantransplantatie, inclusief allogene beenmergtransplantatie
- Middelen voor onderzoek gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (binnen 6 weken voor langwerkende middelen zoals een monoklonaal antilichaam)
- Immunosuppressieve therapie waaronder: ciclosporine A, tacrolimus of sirolimus
- Significante of ongecontroleerde medische ziekte, zoals congestief hartfalen, myocardinfarct, symptomatische coronaire hartziekte, significante ventriculaire aritmieën in de afgelopen 6 maanden, of significante longdisfunctie. Patiënten met een verre voorgeschiedenis van astma of actieve milde astma kunnen deelnemen
- Actieve infectie, inclusief onverklaarbare koorts (temperatuur >38,1 °C), of antibiotische therapie binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving
- Systemische auto-immuunziekte
- Bekende allergie voor component van GC1008 of 89Zr-GC1008
- Ernstige medische of psychosociale problemen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: GC1008 beeldvorming en behandeling
Deel 1: Haalbaarheid van 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met verdenking op een kwaadaardig glioom om te beoordelen of GC1008 in de hersentumor doordringt en de opname ervan te kwantificeren. Deel 2: 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met recidiverend kwaadaardig glioom en fase II-extensiestudie met therapeutische GC1008 bij deze patiënten |
radioactief gelabeld GC1008, intraveneus gebruik, 37 MBq totaal
Andere namen:
5 mg/kg intraveneus gebruik
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Biomarker-beeldvorming
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Deel 1, Biomarker-beeldvorming: 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met verdenking op een kwaadaardig glioom: Primair eindpunt: - Kwantificering van de opname van 89Zr-GC1008 zoals bepaald door middel van PET-beeldvorming. De gegevens verkregen uit de PET-scans zullen worden gekwantificeerd als gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV). |
2 jaar
|
|
Kwantificering van opname
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Deel 2, Bij patiënten met recidiverend maligne glioom 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming gevolgd door deelname aan fase 2-onderzoek van GC1008 Primair eindpunt: - Kwantificering van de opname van 89Zr-GC1008 bij patiënten met recidiverend maligne glioom zoals bepaald met PET-beeldvorming. De gegevens verkregen uit de PET-scans zullen worden gekwantificeerd als gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV). |
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Correlatie van 89Zr-GC1008-tumoropname
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Deel 1, Biomarker-beeldvorming: 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met verdenking op een kwaadaardig glioom: Secundair eindpunt: - Correlatie van 89Zr-GC1008-tumoropname met tumorhistologie, immunohistochemie voor TGF-β, VEGF-expressie, TGF-β-tumorniveaus zoals bepaald met ELISA. |
2 jaar
|
|
Correlatie van 89Zr-GC1008-tumoropname
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Deel 1, Biomarker-beeldvorming: 89Zr-GC1008 PET-beeldvorming bij patiënten met verdenking op een kwaadaardig glioom: Secundair eindpunt: - 89Zr-GC1008 biodistributie bij mensen. |
2 jaar
|
|
Secundaire eindpunten Deel 2
Tijdsspanne: 2 jaar
|
|
2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- GC1008
- 2010-021639-15 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .