GC1008:n turvallisuus- ja kuvantamistutkimus Gliomassa
Primaaristen aivokasvainten GC1008-hoidon ohjaaminen 89Zr-GC1008 PET-kuvauksella.
Aivokasvaimet muodostavat vain 2 % kaikista syövistä, mutta aiheuttavat suhteettoman suuren osuuden syövän sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta. Tavallisimpien histologisten alatyyppien, anaplastisen astrosytooman ja glioblastooman (glioblastoma multiforme, GBM), viiden vuoden eloonjäämisluvut ovat 30 % ja 10 %.
Transformoivaan kasvutekijä-β:aan (TGF-β) vaikuttavat lääkkeet saattavat olla erittäin kiinnostavia pahanlaatuisen gliooman hoidossa. TGF-β on onkogeeninen tekijä pitkälle edenneissä kasvaimissa, joissa se indusoi proliferaatiota, angiogeneesiä, tunkeutumista ja etäpesäkkeitä sekä tukahduttaa antitumoraalista immuunivastetta. Lisäksi TGF-β ja sen TGF-β-reseptorit, TβRI ja TβRII, yli-ilmentyvät GBM:issä. TGF-β-signalointi on mukana useissa GBM-kehityksen vaiheissa. GC1008 on vasta-aine, joka pystyy neutraloimaan TGF-β:n ja voi siksi tarjota uuden hoitovaihtoehdon potilaille, joilla on pahanlaatuinen gliooma.
Terapeuttisen menestyksen kannalta voi olla välttämätöntä, että GC1008 saavuttaa kohdekohdan, tässä tapauksessa aivoissa. Pystymme todistamaan tämän 89Zr-GC1008 PET-kuvauksella. Tämä kuvantamismenetelmä mahdollistaa myös kasvaimeen saapuvan GC1008:n määrän kvantifioinnin.
Tämä tutkimus koostuu 2 osasta. Osassa 1 potilaille, joilla epäillään pahanlaatuista glioomaa, tehdään 89Zr-GC1008 PET-skannaus ennen tavanomaista (kirurgista) hoitoa. Osassa 2 potilaille, joilla on uusiutunut pahanlaatuinen gliooma, tehdään 89Zr-GC1008 PET-skannaus ja heitä hoidetaan GC1008:lla vaiheen II tutkimuksessa, koska näille potilaille ei ole olemassa standardihoitoa.
Oletamme, että GC1008:n sisäänotto aivokasvaimissa voidaan visualisoida ja kvantifioida käyttämällä 89Zr-GC1008 PET-skannausta, ja GC1008 saattaa tarjota uuden hoitovaihtoehdon potilaille, joilla on uusiutuneita pahanlaatuisia glioomia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Aivokasvaimet muodostavat vain 2 % kaikista syövistä, mutta aiheuttavat suhteettoman suuren osuuden syövän sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta. Tavallisimpien histologisten alatyyppien, anaplastisen astrosytooman ja glioblastooman (glioblastoma multiforme, GBM), viiden vuoden eloonjäämisluvut ovat 30 % ja 10 %.
Leikkauksen jälkeen pahanlaatuisen gliooman standardihoito keskittyy DNA-vaurion aiheuttamaan solukuoleman induktioon, jättäen huomioimatta sen tosiasian, että tunkeutuminen ympäröivään aivokudokseen on hoidon epäonnistumisen perusominaisuus ja suurin syy.
Transformoivaan kasvutekijä-β:aan (TGF-β) vaikuttavat lääkkeet saattavat olla erittäin kiinnostavia pahanlaatuisen gliooman hoidossa. Syynä tähän on se tosiasia, että TGF-β toimii kasvaimen suppressorina normaaleissa epiteelisoluissa ja varhaisen vaiheen kasvaimissa, mutta muuttuu onkogeeniseksi tekijäksi pitkälle edenneissä kasvaimissa, missä se indusoi proliferaatiota, angiogeneesiä, invaasiota ja etäpesäkkeitä sekä suppressoi antitumoraalinen immuunivaste. Lisäksi TGF-p:n ilmentyminen ja sen TGF-p-reseptorit, TβRI ja TβRII, yli-ilmentyvät GBM:issä. TGF-β-signalointi liittyy useisiin GBM-kehityksen (Golestaneh, Mishra, 2005) ja invaasion (Wesolowska et al, 2008) vaiheisiin. Plasman TGF-β-tasot ovat kohonneet GBM-potilailla ja laskevat kirurgisen kasvaimen resektion jälkeen (Schneider et al, 2006). Etenemisvapaa eloonjääminen ja kokonaiseloonjääminen ovat huonompia pahanlaatuisilla glioomapotilailla, joilla on korkea TGF-β-signalointi, verrattuna glioomapotilaisiin, joilla on alhainen TGF-β-signalointiaktiivisuus (Bruna et al, 2007). Kaikki nämä ominaisuudet tekevät TGF-β:sta lupaavan kohdemolekyylin GBM:n biologisiin hoitomenetelmiin (Wick et al, 2006). Vaiheen I/II-tutkimukset TGF-β2-spesifisellä antisense-oligodeoksinukleotidilla AP12009 pahanlaatuisessa glioomassa osoittivat lupaavia tuloksia (Hau et al, 2007). Toinen lähestymistapa TGF-p:n kohdentamiseen on käyttää monoklonaalisia vasta-aineita, kuten GC1008. GC1008 on täysin ihmisen IgG4-kappa-monoklonaalinen vasta-aine, joka pystyy neutraloimaan kaikki nisäkäsperäiset TGF-p:n isomuodot (eli 1, 2 ja 3). Terapeuttisen menestyksen kannalta voi olla välttämätöntä, että GC1008 saavuttaa kohdekohdan, tässä tapauksessa aivoissa. Omat tietomme 89Zr-bevasitsumabista, joka on myös IgG, osoittivat, että VEGF-ohjattu vasta-aine bevasitsumabi tunkeutuu aivoihin ja lokalisoituu aivojen etäpesäkkeisiin. Siksi odotamme GC1008:n saavuttavan myös pahanlaatuisen gliooman. Jotta näillä potilailla voitaisiin aloittaa kliiniset kokeet TGF-β-vasta-aineella, olisi selvästikin suuri apu sen todistamisesta, että lääke saapuu kasvainkohtaan. 89Zr-GC1008 PET-kuvauksen avulla voimme todistaa tämän. Lisäksi PET-kuvantaminen mahdollistaa pahanlaatuisen gliooman saavuttaneen GC1008:n määrän kvantifioinnin. Vaiheen II tutkimus GC1008:lla potilailla, joilla on uusiutunut pahanlaatuinen gliooma, aloitetaan, koska tällä hetkellä näille potilaille ei ole saatavilla standardihoitoa.
Opintojen tavoitteet:
Osa 1: 89Zr-GC1008 PET-kuvauksen toteutettavuus potilailla, joilla epäillään pahanlaatuista glioomaa, jotta voidaan arvioida, tunkeutuuko GC1008 aivokasvaimeen, ja kvantifioida sen sisäänotto.
Osa 2: 89Zr-GC1008 PET-kuvaus potilailla, joilla on uusiutunut pahanlaatuinen gliooma, ja vaiheen II laajennustutkimus terapeuttisella GC1008:lla näillä potilailla.
Osaan 1 otetaan mukaan 12 potilasta. Osaan 2 otetaan mukaan 12-20 potilasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Groningen, Alankomaat, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osa 1
Sisällyttämiskriteerit
- > 18 vuotta
- WHO 0,1,2
- Epäily pahanlaatuisesta glioomasta kontrastitehostetussa magneettikuvauksessa
- Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit
- Aivokalvon karsinomatoosi, hallitsemattomat kohtaukset tai sairaus, joka joko aiheuttaa tai uhkaa neurologisia kompromisseja
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Tunnettu allergia 89Zr-GC1008:n komponentille
- Merkittäviä lääketieteellisiä tai psykososiaalisia ongelmia
Osa 2
Sisällyttämiskriteerit
- Uusiutunut pahanlaatuinen gliooma
- Potilas on saattanut joutua leikkaukseen uusiutumisen vuoksi. Leikkauksen jälkeistä jäännössairautta ja mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita. Leikkauksen on täytynyt vahvistaa uusiutumista. Leikkauksen jälkeinen MRI on tehtävä 48 tunnin kuluessa leikkauksesta
- Ei-leikkattujen potilaiden uusiutuvan taudin on oltava vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva kohdeleesio (kontrastia tehostava leesio), jonka halkaisija on vähintään 2 cm, perustuen magneettikuvaukseen, joka on tehty 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista.
- 18 vuotta
- WHO 0,1,2
- Seerumin albumiini ≥3,0 g/dl
Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien:
- Hb ≥10,0 g/dl
- ANC ≥1 500/mm3
- verihiutaleet ≥100 000/mm3
- Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (Gilbertin tautia sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heidän kokonaisbilirubiininsa on ≤ 3,0 mg/dl)
- ALT ja AST ≤ 2,5 x ULN.
- Arvioitu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min
- PT ja PTT normaaleissa rajoissa
- Negatiiviset testit B- ja C-hepatiittiviruksille ja HIV:lle, ellei tulos ole yhdenmukainen aikaisemman rokotuksen tai aiemman infektion kanssa täysin toipuneena
- Ilmoittautuminen yli 4 viikkoa suuresta leikkauksesta, sädehoidosta, kemoterapiasta (≥ 6 viikkoa, jos niitä on hoidettu nitrosourealla, mitomysiinillä tai monoklonaalisilla vasta-aineilla), immunoterapiasta tai bioterapiasta/kohdennettuista hoidoista ja toipunut aikaisemman hoidon toksisuudesta ≤ asteeseen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Samanaikainen syövän hoito ei ole sallittua (lukuun ottamatta kortikosteroideja) (Pitkävaikutteisten aineiden kohdalla tulee harkita 2 puoliintumisajan hoitovapaata aikaväliä)
- Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
- Potilaiden, jotka voivat saada lapsia, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä, kun he ovat mukana tutkimuksessa ja saavat kokeellista lääkettä ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen
Poissulkemiskriteerit
- Anamneesi askites tai keuhkopussin effuusio, ellei sitä hoideta onnistuneesti, on parantunut kokonaan, eikä potilasta ole hoidettu näiden sairauksien vuoksi yli 4 kuukauteen
- Aktiivinen tromboflebiitti, tromboembolia, hyperkoagulaatiotilat, verenvuoto tai antikoagulaatiohoidon käyttö. Potilaat, joilla on ollut syvä laskimotromboosi, voivat osallistua, jos heidät hoidetaan onnistuneesti, paranevat kokonaan ja hoitoa ei ole annettu yli 4 kuukauteen
- Hyperkalsemia: Kalsium >11,0 mg/dl (2,75 mmol/L) ei reagoi tai hallitsematon vasteena normaalihoitoon
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi - ellei parantavan intent-hoidon jälkeen potilas ole ollut taudista vähintään 5 vuotta ja aiemman pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumisen todennäköisyys on <5 %. Potilaat, joilla on parantavasti hoidettu varhaisen vaiheen ihon okasolusyöpä, ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
- Elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen luuytimensiirto
- Tutkimusaineet, joita on käytetty 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista (6 viikon sisällä pitkävaikutteisille aineille, kuten monoklonaalinen vasta-aine)
- Immunosuppressiivinen hoito mukaan lukien: siklosporiini A, takrolimuusi tai sirolimuusi
- Merkittävä tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, oireinen sepelvaltimotauti, merkittävä kammiorytmihäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana tai merkittävä keuhkojen toimintahäiriö. Potilaat, joilla on kaukainen astma tai aktiivinen lievä astma, voivat osallistua
- Aktiivinen infektio, mukaan lukien selittämätön kuume (lämpötila > 38,1 'C) tai antibioottihoito viikon sisällä ennen ilmoittautumista
- Systeeminen autoimmuunisairaus
- Tunnettu allergia komponentille GC1008 tai 89Zr-GC1008
- Merkittäviä lääketieteellisiä tai psykososiaalisia ongelmia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: GC1008 kuvantaminen ja hoito
Osa 1: 89Zr-GC1008 PET-kuvauksen toteutettavuus potilailla, joilla epäillään pahanlaatuista glioomaa, jotta voidaan arvioida, tunkeutuuko GC1008 aivokasvaimeen, ja kvantifioida sen sisäänotto. Osa 2: 89Zr-GC1008 PET-kuvaus potilailla, joilla on uusiutunut pahanlaatuinen gliooma, ja vaiheen II laajennustutkimus terapeuttisella GC1008:lla näillä potilailla |
radioaktiivisesti leimattu GC1008, suonensisäinen käyttö, yhteensä 37 MBq
Muut nimet:
5 mg/kg suonensisäiseen käyttöön
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biomarkkerikuvaus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Osa 1, Biomarkkerikuvaus: 89Zr-GC1008 PET-kuvaus potilailla, joilla epäillään pahanlaatuista glioomaa: Ensisijainen päätepiste: - 89Zr-GC1008:n sisäänoton kvantifiointi määritettynä PET-kuvauksella. PET-skannauksista saadut tiedot kvantifioidaan standardoituna sisäänottoarvona (SUV). |
2 vuotta
|
|
Käyttöönoton kvantifiointi
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Osa 2, Uusiutuneilla pahanlaatuisilla glioomapotilailla 89Zr-GC1008 PET-kuvaus, jota seurasi osallistuminen vaiheen 2 tutkimukseen GC1008 Ensisijainen päätepiste: - 89Zr-GC1008:n oton kvantifiointi uusiutuneilla pahanlaatuisilla glioomapotilailla PET-kuvauksella määritettynä. PET-skannauksista saadut tiedot kvantifioidaan standardoituna sisäänottoarvona (SUV). |
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
89Zr-GC1008 kasvaimen sisäänoton korrelaatio
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Osa 1, Biomarkkerikuvaus: 89Zr-GC1008 PET-kuvaus potilailla, joilla epäillään pahanlaatuista glioomaa: Toissijainen päätepiste: - 89Zr-GC1008 kasvaimen sisäänoton korrelaatio kasvaimen histologian, TGF-p:n immunohistokemian, VEGF:n ilmentymisen, TGF-p-kasvaintasojen kanssa ELISA:lla määritettynä. |
2 vuotta
|
|
89Zr-GC1008 kasvaimen sisäänoton korrelaatio
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Osa 1, Biomarkkerikuvaus: 89Zr-GC1008 PET-kuvaus potilailla, joilla epäillään pahanlaatuista glioomaa: Toissijainen päätepiste: - 89Zr-GC1008:n biologinen jakautuminen ihmisissä. |
2 vuotta
|
|
Toissijaiset päätepisteet Osa 2
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GC1008
- 2010-021639-15 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .