Estudo de Segurança e Imagem de GC1008 em Glioma
Guiando o tratamento GC1008 de tumores cerebrais primários por 89Zr-GC1008 PET Imaging.
Os tumores cerebrais representam apenas 2% de todos os cânceres, mas resultam em uma parcela desproporcional da morbidade e mortalidade por câncer. As taxas de sobrevida em cinco anos para os subtipos histológicos mais comuns, astrocitoma anaplásico e glioblastoma (glioblastoma multiforme, GBM), são de 30% e 10%, respectivamente.
Drogas que afetam o fator transformador de crescimento-β (TGF-β) podem ser de grande interesse para o tratamento de gliomas malignos. TGF-β é um fator oncogênico em tumores avançados onde induz proliferação, angiogênese, invasão e metástase, bem como suprime a resposta imune antitumoral. Além disso, TGF-β e seus receptores de TGF-β, TβRI e TβRII, são superexpressos em GBMs. A sinalização do TGF-β está envolvida em várias etapas do desenvolvimento do GBM. O GC1008 é um anticorpo capaz de neutralizar o TGF-β e pode, portanto, oferecer uma nova opção de tratamento para pacientes com glioma maligno.
Para o sucesso terapêutico, pode ser essencial que o GC1008 atinja o local alvo, neste caso localizado no cérebro. Seremos capazes de provar isso com imagens PET 89Zr-GC1008. Este método de imagem também permite quantificar a quantidade de GC1008 que atinge o tumor.
Este estudo é composto por 2 partes. Na parte 1, os pacientes com suspeita de glioma maligno são submetidos a uma PET scan 89Zr-GC1008 antes do tratamento padrão (cirúrgico). Na parte 2, os pacientes com glioma maligno recidivante serão submetidos a um PET scan 89Zr-GC1008 e serão tratados com GC1008 em um estudo de fase II, pois não há tratamento padrão para esses pacientes.
Nossa hipótese é que a captação de GC1008 em tumores cerebrais pode ser visualizada e quantificada usando o 89Zr-GC1008 PET scan e GC1008 pode oferecer uma nova opção de tratamento para pacientes com gliomas malignos recidivantes.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os tumores cerebrais representam apenas 2% de todos os cânceres, mas resultam em uma parcela desproporcional da morbidade e mortalidade por câncer. As taxas de sobrevida em cinco anos para os subtipos histológicos mais comuns, astrocitoma anaplásico e glioblastoma (glioblastoma multiforme, GBM), são de 30% e 10%, respectivamente.
Após a cirurgia, o tratamento padrão do glioma maligno é focado na indução da morte celular por dano ao DNA, negligenciando o fato de que a invasão no tecido cerebral circundante é uma característica fundamental e a principal razão para a falha do tratamento.
Drogas que afetam o fator transformador de crescimento-β (TGF-β) podem ser de grande interesse para o tratamento de gliomas malignos. A razão para isso é o fato de que o TGF-β atua como um supressor tumoral em células epiteliais normais e tumores em estágio inicial, mas se transforma em um fator oncogênico em tumores avançados, onde induz proliferação, angiogênese, invasão e metástase, bem como suprime a resposta imune antitumoral. Além disso, a expressão de TGF-β e seus receptores de TGF-β, TβRI e TβRII, são superexpressos em GBMs. A sinalização de TGF-β está envolvida em várias etapas do desenvolvimento de GBM (Golestaneh, Mishra, 2005) e invasão (Wesolowska et al, 2008). Os níveis plasmáticos de TGF-β são elevados em pacientes com GBM e diminuem após a ressecção cirúrgica do tumor (Schneider et al, 2006). A sobrevida livre de progressão e a sobrevida global são piores para pacientes com glioma maligno com alta sinalização de TGF-β em comparação com pacientes com glioma com baixa atividade de sinalização de TGF-β (Bruna et al, 2007). Todas essas características tornam o TGF-β uma molécula alvo promissora para abordagens de tratamento biológico para GBM (Wick et al, 2006). Estudos de fase I/II com o oligodesoxinucleotídeo AP12009 antisense específico para TGF-β2 em glioma maligno mostraram resultados promissores (Hau et al, 2007). Outra abordagem para direcionar o TGF-β é com anticorpos monoclonais, como GC1008. GC1008 é um anticorpo monoclonal IgG4 kappa totalmente humano capaz de neutralizar todas as isoformas de mamífero de TGF-β (ou seja, 1, 2 e 3). Para o sucesso terapêutico, pode ser essencial que o GC1008 atinja o local alvo, neste caso localizado no cérebro. Nossos próprios dados com o 89Zr-bevacizumab, que também é um IgG, mostraram que o anticorpo direcionado ao VEGF, bevacizumab, penetra no cérebro e está localizado nas metástases cerebrais. Portanto, esperamos que o GC1008 atinja também o glioma maligno. Para iniciar os ensaios clínicos com o anticorpo TGF-β nesses pacientes, seria de grande ajuda provar que a droga chega ao local do tumor. A imagem PET 89Zr-GC1008 nos permitirá provar isso. Além disso, a imagem PET permite a quantificação da quantidade de GC1008 atingindo o glioma maligno. Um estudo de fase II com GC1008 em pacientes com gliomas malignos recidivantes será iniciado, pois atualmente não há tratamento padrão disponível para esses pacientes.
Objetivos do estudo:
Parte 1: Viabilidade da imagem PET 89Zr-GC1008 em pacientes com suspeita de glioma maligno para avaliar se o GC1008 penetra no tumor cerebral e quantificar sua captação.
Parte 2: 89Zr-GC1008 PET em pacientes com glioma maligno recidivante e estudo de extensão de fase II com GC1008 terapêutico nesses pacientes.
Para a parte 1, serão incluídos 12 pacientes. Para a parte 2, serão incluídos de 12 a 20 pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Groningen, Holanda, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Parte 1
Critério de inclusão
- > 18 anos
- QUEM 0,1,2
- Suspeita de glioma maligno na RM com contraste
- Capaz de dar consentimento informado por escrito
Critério de exclusão
- Carcinomatose meníngea, convulsões descontroladas ou uma doença que cause ou ameace o comprometimento neurológico
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Alergia conhecida ao componente de 89Zr-GC1008
- Problemas médicos ou psicossociais significativos
Parte 2
Critério de inclusão
- Glioma maligno recidivante
- O paciente pode ter sido submetido a cirurgia para a recorrência. Doença residual e mensurável após a cirurgia não é necessária. A cirurgia deve ter confirmado a recorrência. A ressonância magnética pós-operatória deve ser feita dentro de 48 horas após a cirurgia
- Para pacientes não operados, a doença recorrente deve ser pelo menos uma lesão-alvo mensurável bidimensionalmente (lesão realçada por contraste) com um diâmetro de pelo menos 2 cm, com base na ressonância magnética feita dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
- 18 anos
- QUEM 0,1,2
- Albumina sérica ≥3,0 g/dL
Função adequada dos órgãos, incluindo:
- Hb ≥10,0 g/dL
- ANC ≥1.500/mm3
- plaquetas ≥100.000/mm3
- Bilirrubina total sérica ≤1,5 x LSN (pacientes com doença de Gilbert podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤3,0 mg/dL)
- ALT e AST ≤2,5 x LSN.
- Depuração de creatinina estimada ou medida ≥60 mL/min
- PT e PTT dentro dos limites normais
- Testes negativos para vírus da hepatite B e C e HIV, a menos que o resultado seja consistente com vacinação prévia ou infecção prévia com recuperação total
- Inscrição >4 semanas desde cirurgia de grande porte, radioterapia, quimioterapia (≥6 semanas se foram tratados com nitrosourea, mitomicina ou anticorpos monoclonais), imunoterapia ou bioterapia/terapias direcionadas e recuperados da toxicidade do tratamento anterior para ≤ Grau 1, exclusivo da alopecia. A terapia concomitante contra o câncer não é permitida (exceto para corticosteróides) (para agentes de ação prolongada, um intervalo sem tratamento de 2 meias-vidas deve ser considerado)
- Capaz de dar consentimento informado por escrito
- Pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem inscritos no estudo e receberem o medicamento experimental e por pelo menos 3 meses após o último tratamento
Critério de exclusão
- História de ascite ou derrames pleurais, a menos que tratados com sucesso, completamente resolvidos, e o paciente não foi tratado para essas condições por > 4 meses
- Tromboflebite ativa, tromboembolismo, estados de hipercoagulabilidade, sangramento ou uso de terapia anticoagulante. Pacientes com história de trombose venosa profunda podem participar se tratados com sucesso, completamente resolvidos e nenhum tratamento for administrado por > 4 meses
- Hipercalcemia: Cálcio >11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) não responsivo ou não controlado em resposta à terapia padrão
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Diagnóstico com outra malignidade - a menos que após terapia com intenção curativa, o paciente está livre da doença há pelo menos 5 anos e a probabilidade de recorrência da malignidade anterior é <5%. Pacientes com carcinoma de células escamosas da pele em estágio inicial tratado curativamente, carcinoma basocelular da pele ou neoplasia intraepitelial cervical são elegíveis para este estudo
- Transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de medula óssea
- Agentes experimentais usados dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo (dentro de 6 semanas para agentes de ação prolongada, como um anticorpo monoclonal)
- Terapia imunossupressora incluindo: ciclosporina A, tacrolimus ou sirolimus
- Doença médica significativa ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana sintomática, arritmias ventriculares significativas nos últimos 6 meses ou disfunção pulmonar significativa. Pacientes com história remota de asma ou asma leve ativa podem participar
- Infecção ativa, incluindo febre inexplicável (temperatura > 38,1 °C) ou antibioticoterapia dentro de 1 semana antes da inscrição
- Doença autoimune sistêmica
- Alergia conhecida ao componente de GC1008 ou 89Zr-GC1008
- Problemas médicos ou psicossociais significativos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Imagem e tratamento do GC1008
Parte 1: Viabilidade da imagem PET 89Zr-GC1008 em pacientes com suspeita de glioma maligno para avaliar se GC1008 penetra no tumor cerebral e quantificar sua captação. Parte 2: Imagens PET 89Zr-GC1008 em pacientes com glioma maligno recidivante e estudo de extensão de fase II com GC1008 terapêutico nesses pacientes |
GC1008 marcado radioativo, uso intravenoso, total de 37 MBq
Outros nomes:
5 mg/kg via intravenosa
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Imagem de biomarcador
Prazo: 2 anos
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Parte 1, Imagem de biomarcador: imagem PET 89Zr-GC1008 em pacientes com suspeita de glioma maligno: Ponto final primário: - Quantificação da captação de 89Zr-GC1008 determinada por imagem PET. Os dados obtidos dos PET-scans serão quantificados como valor de captação padronizado (SUV). |
2 anos
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Quantificação da absorção
Prazo: 2 anos
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Parte 2, em pacientes com glioma maligno recidivante 89Zr-GC1008 PET imagiologia seguida de participação no estudo de fase 2 de GC1008 Ponto final primário: - Quantificação da absorção de 89Zr-GC1008 em pacientes com glioma maligno recidivante, conforme determinado por imagem PET. Os dados obtidos dos PET-scans serão quantificados como valor de captação padronizado (SUV). |
2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Correlação da captação tumoral 89Zr-GC1008
Prazo: 2 anos
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Parte 1, Imagem de biomarcador: imagem PET 89Zr-GC1008 em pacientes com suspeita de glioma maligno: Ponto final secundário: - Correlação da captação tumoral 89Zr-GC1008 com histologia tumoral, imuno-histoquímica para TGF-β, expressão de VEGF, níveis tumorais de TGF-β determinados por ELISA. |
2 anos
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Correlação da captação tumoral 89Zr-GC1008
Prazo: 2 anos
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Parte 1, Imagem de biomarcador: imagem PET 89Zr-GC1008 em pacientes com suspeita de glioma maligno: Ponto final secundário: - Biodistribuição de 89Zr-GC1008 em humanos. |
2 anos
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Pontos finais secundários Parte 2
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GC1008
- 2010-021639-15 (Número EudraCT)
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