A GC1008 biztonsági és képalkotó vizsgálata gliomában
Útmutató a GC1008 elsődleges agydaganatok kezelésére 89Zr-GC1008 PET képalkotással.
Az agydaganatok a rákos megbetegedések mindössze 2%-át teszik ki, de a rákos megbetegedések és mortalitások aránytalanul nagy részét eredményezik. A leggyakoribb szövettani altípusok, az anaplasztikus asztrocitóma és a glioblasztóma (glioblastoma multiforme, GBM) ötéves túlélési aránya 30%, illetve 10%.
A transzformáló növekedési faktor-β-t (TGF-β) befolyásoló gyógyszerek nagy érdeklődésre tarthatnak számot a malignus glióma kezelésében. A TGF-β egy onkogén faktor az előrehaladott daganatokban, ahol proliferációt, angiogenezist, inváziót és metasztázist indukál, valamint elnyomja a tumorellenes immunválaszt. Ezenkívül a TGF-β és TGF-β receptorai, a TβRI és a TβRII túlzottan expresszálódnak a GBM-ekben. A TGF-β jelátvitel a GBM fejlesztés több lépésében vesz részt. A GC1008 egy olyan antitest, amely képes semlegesíteni a TGF-β-t, ezért új kezelési lehetőséget kínálhat a rosszindulatú gliomában szenvedő betegek számára.
A terápiás sikerhez elengedhetetlen lehet, hogy a GC1008 elérje a célhelyet, jelen esetben az agyban. Ezt 89Zr-GC1008 PET képalkotással tudjuk majd bizonyítani. Ez a képalkotó módszer lehetővé teszi a daganatot elérő GC1008 mennyiségének számszerűsítését is.
Ez a tanulmány 2 részből áll. Az 1. részben a rosszindulatú glióma gyanújával rendelkező betegek 89Zr-GC1008 PET-vizsgálaton esnek át a szokásos (sebészeti) kezelés előtt. A 2. részben a kiújult rosszindulatú gliomában szenvedő betegeket 89Zr-GC1008 PET-vizsgálatnak vetik alá, és egy fázis II vizsgálatban GC1008-cal kezelik őket, mivel ezekre a betegekre nincs standard kezelés.
Feltételezzük, hogy a GC1008 felvétele agydaganatokban megjeleníthető és számszerűsíthető a 89Zr-GC1008 PET-vizsgálattal, és a GC1008 új kezelési lehetőséget kínálhat a kiújult rosszindulatú gliomában szenvedő betegek számára.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az agydaganatok a rákos megbetegedések mindössze 2%-át teszik ki, de a rákos megbetegedések és mortalitások aránytalanul nagy részét eredményezik. A leggyakoribb szövettani altípusok, az anaplasztikus asztrocitóma és a glioblasztóma (glioblastoma multiforme, GBM) ötéves túlélési aránya 30%, illetve 10%.
A műtét után a rosszindulatú glióma standard kezelése a DNS-károsodás által kiváltott sejthalálra összpontosít, figyelmen kívül hagyva azt a tényt, hogy a környező agyszövetekbe való invázió a kezelés sikertelenségének alapvető jellemzője és fő oka.
A transzformáló növekedési faktor-β-t (TGF-β) befolyásoló gyógyszerek nagy érdeklődésre tarthatnak számot a malignus glióma kezelésében. Ennek oka az a tény, hogy a TGF-β tumorszuppresszorként működik normál hámsejtekben és korai stádiumú daganatokban, de előrehaladott daganatokban onkogén faktorrá alakul át, ahol proliferációt, angiogenezist, inváziót és metasztázist indukál, valamint elnyomja a daganatellenes immunválasz. Ezenkívül a TGF-β expressziója és TGF-β receptorai, a TβRI és a TβRII túlzottan expresszálódnak a GBM-ekben. A TGF-β jelátvitel a GBM fejlesztésének (Golestaneh, Mishra, 2005) és az inváziónak (Wesolowska és mtsai, 2008) több lépésében is szerepet játszik. A plazma TGF-β szintje megemelkedett GBM-betegekben, és csökken a műtéti tumorreszekció után (Schneider és mtsai, 2006). A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés rosszabb a magas TGF-β jelátvitellel rendelkező malignus gliómás betegeknél, mint az alacsony TGF-β jelátviteli aktivitású gliómás betegeknél (Bruna és mtsai, 2007). Mindezek a tulajdonságok a TGF-β-t ígéretes célmolekulává teszik a GBM biológiai kezelési megközelítéseiben (Wick és mtsai, 2006). Az AP12009 TGF-β2-specifikus antiszensz oligodezoxinukleotiddal végzett I/II. fázisú vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak rosszindulatú gliomában (Hau és mtsai, 2007). A TGF-β megcélzásának másik megközelítése a monoklonális antitestek, például a GC1008 alkalmazása. A GC1008 egy teljesen humán IgG4 kappa monoklonális antitest, amely képes semlegesíteni a TGF-β összes emlős izoformáját (azaz 1-et, 2-t és 3-at). A terápiás sikerhez elengedhetetlen lehet, hogy a GC1008 elérje a célhelyet, jelen esetben az agyban. Saját adataink a 89Zr-bevacizumabbal, amely egyben IgG is, azt mutatták, hogy a VEGF által irányított bevacizumab antitest behatol az agyba, és agyi metasztázisokban lokalizálódik. Ezért arra számítunk, hogy a GC1008 eléri a rosszindulatú gliomát is. A TGF-β antitesttel végzett klinikai vizsgálatok elindításához ezeken a betegeken egyértelműen nagy segítséget jelentene annak bizonyítása, hogy a gyógyszer megérkezik a daganat helyére. A 89Zr-GC1008 PET képalkotás lehetővé teszi ennek bizonyítását. Ezenkívül a PET-képalkotás lehetővé teszi a rosszindulatú gliomát elérő GC1008 mennyiségének meghatározását. A GC1008-cal kiújult, rosszindulatú gliómában szenvedő betegeken egy fázis II. vizsgálat indul, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre standard kezelés ezen betegek számára.
Tanulmányi célok:
1. rész: A 89Zr-GC1008 PET-képalkotás megvalósíthatósága rosszindulatú glióma gyanúja esetén annak felmérésére, hogy a GC1008 behatol-e az agydaganatba, és számszerűsíteni lehessen annak felvételét.
2. rész: 89Zr-GC1008 PET képalkotás kiújult malignus gliomában szenvedő betegeknél és fázis II kiterjesztett vizsgálat terápiás GC1008-cal ezeken a betegeken.
Az 1. részhez 12 beteg kerül bele. A 2. részhez 12-20 beteg kerül bele.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Groningen, Hollandia, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
1. rész
Befogadási kritériumok
- > 18 év
- WHO 0,1,2
- Malignus glioma gyanúja kontrasztanyagos MRI-n
- Képes írásos beleegyezést adni
Kizárási kritériumok
- Meningealis carcinomatosis, ellenőrizetlen rohamok vagy olyan betegség, amely neurológiai kompromittációt okoz vagy azzal fenyeget
- Terhes vagy szoptató nők
- Ismert allergia a 89Zr-GC1008 összetevőjére
- Jelentős egészségügyi vagy pszichoszociális problémák
2. rész
Befogadási kritériumok
- Kiújult rosszindulatú glióma
- Lehetséges, hogy a páciens műtéten esett át a kiújulás miatt. A műtét után fennmaradó és mérhető betegség nem szükséges. A műtét bizonyára megerősítette a kiújulást. A műtét utáni MRI-t a műtétet követő 48 órán belül el kell végezni
- A nem operált betegeknél a visszatérő betegségnek legalább egy kétdimenziósan mérhető célléziónak (kontrasztjavító léziónak) kell lennie, amelynek átmérője legalább 2 cm, a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett MRI-vizsgálat alapján.
- 18 év
- WHO 0,1,2
- Szérum albumin ≥3,0 g/dl
Megfelelő szervi működés, beleértve:
- Hb ≥10,0 g/dl
- ANC ≥1500/mm3
- vérlemezkék ≥100 000/mm3
- A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-kórban szenvedő betegek is szerepelhetnek, ha összbilirubinjuk ≤ 3,0 mg/dl)
- ALT és AST ≤ 2,5 x ULN.
- Becsült vagy mért kreatinin-clearance ≥60 ml/perc
- PT és PTT normál tartományon belül
- Negatív tesztek a hepatitis B és C vírusokra, valamint a HIV-re, kivéve, ha az eredmény összhangban van a korábbi oltással vagy korábbi fertőzéssel, teljes felépüléssel
- A beiratkozás több mint 4 héttel a nagy műtét, sugárterápia, kemoterápia (≥6 hét, ha nitrozoureával, mitomicinnel vagy monoklonális antitestekkel kezelték őket), immunterápia vagy bioterápia/célzott terápia óta, és a korábbi kezelés toxicitásából ≤ 1. fokozatig gyógyultak meg, alopecia kivételével. Az egyidejű rákterápia nem megengedett (kivéve a kortikoszteroidokat) (Hosszú hatású szerek esetén 2 felezési idő kezelés nélküli időszakát kell figyelembe venni)
- Képes írásos beleegyezést adni
- A gyermeknemző képességű betegeknek bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába, amíg beiratkoznak a vizsgálatba és kapják a kísérleti gyógyszert, és legalább 3 hónapig az utolsó kezelés után
Kizárási kritériumok
- A kórtörténetben előforduló ascites vagy pleurális folyadékgyülem, hacsak nem kezelték sikeresen, teljesen megoldódott, és a beteget több mint 4 hónapja nem kezelték ezen állapotok miatt
- Aktív thrombophlebitis, thromboembolia, hypercoagulability állapotok, vérzés vagy véralvadásgátló terápia alkalmazása. Azok a betegek, akiknek anamnézisében mélyvénás trombózis szerepel, részt vehetnek, ha sikeresen kezelik őket, teljesen meggyógyulnak, és több mint 4 hónapja nem kaptak kezelést
- Hiperkalcémia: a kalcium >11,0 mg/dl (2,75 mmol/l) nem reagál, vagy nem kontrollálható a standard terápiára adott válaszként
- Terhes vagy szoptató nők
- Más rosszindulatú daganat diagnosztizálása - kivéve, ha a gyógyító szándékos terápiát követően a beteg legalább 5 éve betegségmentes, és a korábbi rosszindulatú daganat kiújulásának valószínűsége <5%. A korai stádiumú laphámsejtes bőrkarcinómában, a bőr bazálissejtes karcinómájában vagy a nyaki intraepiteliális neopláziában szenvedő betegek alkalmasak ebbe a vizsgálatba.
- Szervátültetés, beleértve az allogén csontvelő-transzplantációt
- Vizsgálati szerek, amelyeket a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 héten belül használtak (hosszan ható szerek, például monoklonális antitestek esetében 6 héten belül)
- Immunszuppresszív terápia, beleértve: ciklosporin A, takrolimusz vagy szirolimusz
- Jelentős vagy kontrollálatlan egészségügyi betegség, például pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, tünetekkel járó koszorúér-betegség, jelentős kamrai aritmiák az elmúlt 6 hónapban vagy jelentős tüdőműködési zavar. Részt vehetnek olyan betegek, akiknek távoli asztmája vagy aktív enyhe asztma szerepel
- Aktív fertőzés, beleértve a megmagyarázhatatlan lázat (hőmérséklet >38,1 'C), vagy antibiotikum-kezelést a beiratkozást megelőző 1 héten belül
- Szisztémás autoimmun betegség
- Ismert allergia a GC1008 vagy 89Zr-GC1008 összetevőire
- Jelentős egészségügyi vagy pszichoszociális problémák
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: GC1008 képalkotás és kezelés
1. rész: A 89Zr-GC1008 PET-képalkotás megvalósíthatósága rosszindulatú glióma gyanújával rendelkező betegeknél annak felmérésére, hogy a GC1008 behatol-e az agydaganatba, és számszerűsíteni lehessen annak felvételét. 2. rész: 89Zr-GC1008 PET képalkotás kiújult malignus gliomában szenvedő betegeknél és fázis II kiterjesztett vizsgálat terápiás GC1008-cal ezeken a betegeken |
radioaktívan jelölt GC1008, intravénás alkalmazás, összesen 37 MBq
Más nevek:
5 mg/ttkg intravénás alkalmazás
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Biomarker képalkotás
Időkeret: 2 év
|
1. rész, Biomarker képalkotás: 89Zr-GC1008 PET képalkotás rosszindulatú glióma gyanúja esetén: Elsődleges végpont: - A 89Zr-GC1008 felvételének mennyiségi meghatározása PET képalkotással. A PET-szkennelésekből nyert adatokat standardizált felvételi értékként (SUV) számszerűsítjük. |
2 év
|
|
A felvétel mennyiségi meghatározása
Időkeret: 2 év
|
2. rész: Relapszusos malignus gliomában szenvedő betegeknél 89Zr-GC1008 PET képalkotás, majd részvétel a GC1008 2. fázisú vizsgálatában Elsődleges végpont: - A 89Zr-GC1008 felvételének számszerűsítése relapszusos malignus gliomában szenvedő betegekben, PET képalkotással meghatározva. A PET-szkennelésekből nyert adatokat standardizált felvételi értékként (SUV) számszerűsítjük. |
2 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A 89Zr-GC1008 tumorfelvétel korrelációja
Időkeret: 2 év
|
1. rész, Biomarker képalkotás: 89Zr-GC1008 PET képalkotás rosszindulatú glióma gyanúja esetén: Másodlagos végpont: - A 89Zr-GC1008 tumorfelvétel korrelációja a tumor szövettanával, a TGF-β immunhisztokémiájával, a VEGF expressziójával, a TGF-β tumorszintekkel ELISA-val meghatározva. |
2 év
|
|
A 89Zr-GC1008 tumorfelvétel korrelációja
Időkeret: 2 év
|
1. rész, Biomarker képalkotás: 89Zr-GC1008 PET képalkotás rosszindulatú glióma gyanúja esetén: Másodlagos végpont: - 89Zr-GC1008 biológiai eloszlása emberben. |
2 év
|
|
Másodlagos végpontok 2. rész
Időkeret: 2 év
|
|
2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- GC1008
- 2010-021639-15 (EudraCT szám)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .