Sikkerhets- og bildestudie av GC1008 i Glioma
Veiledende GC1008-behandling av primære hjernesvulster ved 89Zr-GC1008 PET Imaging.
Hjernesvulster utgjør bare 2 % av alle krefttilfeller, men resulterer i en uforholdsmessig stor andel av kreftsykelighet og -dødelighet. Fem-års overlevelsesraten for de vanligste histologiske subtypene, anaplastisk astrocytom og glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM), er henholdsvis 30 % og 10 %.
Legemidler som påvirker transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) kan være av stor interesse for behandling av ondartet gliom. TGF-β er en onkogen faktor i avanserte svulster der den induserer spredning, angiogenese, invasjon og metastase samt undertrykker den antitumorale immunresponsen. I tillegg er TGF-β og dets TGF-β-reseptorer, TβRI og TβRII, overuttrykt i GBM. TGF-β-signalering er involvert i flere trinn av GBM-utvikling. GC1008 er et antistoff som er i stand til å nøytralisere TGF-β og kan derfor tilby et nytt behandlingsalternativ for pasienter med ondartet gliom.
For terapeutisk suksess kan det være avgjørende for GC1008 å nå målstedet, i dette tilfellet lokalisert i hjernen. Vi vil kunne bevise dette med 89Zr-GC1008 PET-bildebehandling. Denne avbildningsmetoden tillater også kvantifisering av mengden GC1008 som når svulsten.
Denne studien består av 2 deler. I del 1 gjennomgår pasienter med mistanke om et ondartet gliom en 89Zr-GC1008 PET-skanning før standard (kirurgisk) behandling. I del 2 vil pasienter med residiverende malignt gliom gjennomgå en 89Zr-GC1008 PET-skanning og vil bli behandlet med GC1008 i en fase II-studie da det ikke finnes standardbehandling for disse pasientene.
Vi antar at GC1008-opptak i hjernesvulster kan visualiseres og kvantifiseres ved hjelp av 89Zr-GC1008 PET-skanning og GC1008 kan tilby et nytt behandlingsalternativ for pasienter med residiverende maligne gliomer.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hjernesvulster utgjør bare 2 % av alle krefttilfeller, men resulterer i en uforholdsmessig stor andel av kreftsykelighet og -dødelighet. Fem-års overlevelsesraten for de vanligste histologiske subtypene, anaplastisk astrocytom og glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM), er henholdsvis 30 % og 10 %.
Etter operasjonen er standardbehandlingen av ondartet gliom fokusert på induksjon av celledød ved DNA-skade, og neglisjerer det faktum at invasjon i omkringliggende hjernevev er et grunnleggende trekk ved og hovedårsaken til behandlingssvikt.
Legemidler som påvirker transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) kan være av stor interesse for behandling av ondartet gliom. Årsaken til dette er det faktum at TGF-β virker som en tumorsuppressor i normale epitelceller og svulster i tidlig stadium, men transformerer seg til en onkogen faktor i avanserte svulster hvor den induserer spredning, angiogenese, invasjon og metastaser, samt undertrykker antitumoral immunrespons. I tillegg er TGF-β-ekspresjon og dets TGF-β-reseptorer, TβRI og TβRII, overuttrykt i GBM-er. TGF-β-signalering er involvert i flere trinn av GBM-utvikling (Golestaneh, Mishra, 2005) og invasjon (Wesolowska et al, 2008). Plasma-TGF-β-nivåer er forhøyet hos GBM-pasienter og synker etter kirurgisk tumorreseksjon (Schneider et al, 2006). Progresjonsfri overlevelse og total overlevelse er dårligere for maligne gliompasienter med høy TGF-β-signalering sammenlignet med gliompasienter med lav TGF-β-signalaktivitet (Bruna et al, 2007). Alle disse funksjonene gjør TGF-β til et lovende målmolekyl for biologiske behandlingsmetoder for GBM (Wick et al, 2006). Fase I/II-studier med det TGF-β2-spesifikke antisense-oligodeoksynukleotidet AP12009 i malignt gliom viste lovende resultater (Hau et al, 2007). En annen tilnærming for å målrette TGF-β er med monoklonale antistoffer, slik som GC1008. GC1008 er et fullstendig humant IgG4 kappa monoklonalt antistoff som er i stand til å nøytralisere alle pattedyrisoformer av TGF-β (dvs. 1, 2 og 3). For terapeutisk suksess kan det være avgjørende for GC1008 å nå målstedet, i dette tilfellet lokalisert i hjernen. Våre egne data med 89Zr-bevacizumab, som også er en IgG, viste at det VEGF-rettede antistoffet bevacizumab penetrerer hjernen og er lokalisert i hjernemetastaser. Vi forventer derfor at GC1008 også når det ondartede gliomet. For å sette i gang kliniske studier med TGF-β-antistoff hos disse pasientene vil det helt klart være til stor hjelp å bevise at stoffet kommer til tumorstedet. 89Zr-GC1008 PET-bildebehandling vil tillate oss å bevise dette. I tillegg tillater PET-avbildning kvantifisering av mengden GC1008 som når det ondartede gliomet. En fase II-studie med GC1008 hos pasienter med residiverende maligne gliomer vil bli igangsatt, da det for øyeblikket ikke er standardbehandling tilgjengelig for disse pasientene.
Studiemål:
Del 1: Gjennomførbarhet av 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med mistanke om et ondartet gliom for å vurdere om GC1008 trenger inn i hjernesvulsten og for å kvantifisere dets opptak.
Del 2: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med residiverende malignt gliom og fase II forlengelsesstudie med terapeutisk GC1008 hos disse pasientene.
For del 1 vil 12 pasienter inkluderes. For del 2 vil 12-20 pasienter inkluderes.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Groningen, Nederland, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Del 1
Inklusjonskriterier
- > 18 år
- WHO 0,1,2
- Mistanke om ondartet gliom ved kontrastforsterket MR
- Kunne gi skriftlig informert samtykke
Eksklusjonskriterier
- Meningeal karsinomatose, ukontrollerte anfall eller en sykdom som enten forårsaker eller truer nevrologisk kompromiss
- Gravide eller ammende kvinner
- Kjent allergi mot komponent av 89Zr-GC1008
- Betydelige medisinske eller psykososiale problemer
Del 2
Inklusjonskriterier
- Tilbakefallende malignt gliom
- Pasienten kan ha gjennomgått kirurgi for tilbakefall. Gjenværende og målbar sykdom etter operasjonen er ikke nødvendig. Kirurgi må ha bekreftet tilbakefallet. Postoperativ MR må gjøres innen 48 timer etter operasjonen
- For ikke-opererte pasienter må tilbakevendende sykdom være minst én todimensjonalt målbar mållesjon (kontrastforsterkende lesjon) med én diameter på minst 2 cm, basert på MR-skanning utført innen 4 uker før behandlingsstart
- 18 år
- WHO 0,1,2
- Serumalbumin ≥3,0 g/dL
Tilstrekkelig organfunksjon inkludert:
- Hb ≥10,0 g/dL
- ANC ≥1500/mm3
- blodplater ≥100 000/mm3
- Totalt serumbilirubin ≤1,5 x ULN (pasienter med Gilberts sykdom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 mg/dL)
- ALT og AST ≤2,5 x ULN.
- Estimert eller målt kreatininclearance ≥60 ml/min
- PT og PTT innenfor normale områder
- Negative tester for hepatittvirus B og C og HIV, med mindre resultatet stemmer overens med tidligere vaksinasjon eller tidligere infeksjon med full restitusjon
- Registrering >4 uker siden større operasjon, strålebehandling, kjemoterapi (≥6 uker hvis de ble behandlet med en nitrosourea, mitomycin eller monoklonale antistoffer), immunterapi eller bioterapi/målrettede terapier og kom seg etter toksisiteten fra tidligere behandling til ≤ grad 1, eksklusive alopecia. Samtidig kreftbehandling er ikke tillatt (bortsett fra kortikosteroider) (For langtidsvirkende midler bør et behandlingsfritt intervall på 2 halveringstider vurderes)
- Kunne gi skriftlig informert samtykke
- Pasienter med barneproduserende potensial må godta å bruke effektiv prevensjon mens de er registrert på studien og får det eksperimentelle legemidlet, og i minst 3 måneder etter siste behandling
Eksklusjonskriterier
- Anamnese med ascites eller pleural effusjoner, med mindre den er vellykket behandlet, fullstendig løst, og pasienten ikke har blitt behandlet for disse tilstandene på >4 måneder
- Aktiv tromboflebitt, tromboemboli, hyperkoagulasjonstilstander, blødning eller bruk av antikoagulasjonsbehandling. Pasienter med en historie med dyp venetrombose kan delta hvis de behandles vellykket, er fullstendig løst og ingen behandling har blitt gitt på >4 måneder
- Hyperkalsemi: Kalsium >11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) reagerer ikke eller ukontrollert som respons på standardbehandling
- Gravide eller ammende kvinner
- Diagnose med en annen malignitet - med mindre etter kurativ intensjonsterapi, har pasienten vært sykdomsfri i minst 5 år og sannsynligheten for tilbakefall av tidligere malignitet er <5 %. Pasienter med kurativt behandlet tidlig stadium av plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom i huden eller cervikal intraepitelial neoplasi er kvalifisert for denne studien
- Organtransplantasjon, inkludert allogen benmargstransplantasjon
- Undersøkelsesmidler brukt innen 4 uker før studieregistrering (innen 6 uker for langtidsvirkende midler som et monoklonalt antistoff)
- Immunsuppressiv terapi inkludert: ciklosporin A, takrolimus eller sirolimus
- Betydelig eller ukontrollert medisinsk sykdom, som kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, symptomatisk koronarsykdom, signifikante ventrikulære arytmier i løpet av de siste 6 månedene eller betydelig lungedysfunksjon. Pasienter med en ekstern historie med astma eller aktiv mild astma kan delta
- Aktiv infeksjon, inkludert uforklarlig feber (temperatur >38,1 °C), eller antibiotikabehandling innen 1 uke før innmelding
- Systemisk autoimmun sykdom
- Kjent allergi mot komponenten i GC1008 eller 89Zr-GC1008
- Betydelige medisinske eller psykososiale problemer
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: GC1008 bildebehandling og behandling
Del 1: Gjennomførbarhet av 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med mistanke om et ondartet gliom for å vurdere om GC1008 trenger inn i hjernesvulsten og for å kvantifisere dets opptak. Del 2: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med residiverende malignt gliom og fase II utvidelsesstudie med terapeutisk GC1008 hos disse pasientene |
radioaktivt merket GC1008, intravenøs bruk, 37 MBq totalt
Andre navn:
5 mg/kg intravenøs bruk
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Biomarkøravbildning
Tidsramme: 2 år
|
Del 1, biomarkøravbildning: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med mistanke om et ondartet gliom: Primært endepunkt: - Kvantifisering av opptak av 89Zr-GC1008 som bestemt ved PET-avbildning. Dataene innhentet fra PET-skanningene vil bli kvantifisert som standardisert opptaksverdi (SUV). |
2 år
|
|
Kvantifisering av opptak
Tidsramme: 2 år
|
Del 2, Hos residiverende maligne gliompasienter 89Zr-GC1008 PET-avbildning etterfulgt av deltakelse i fase 2-studie av GC1008 Primært endepunkt: - Kvantifisering av opptak av 89Zr-GC1008 hos residiverende maligne gliompasienter som bestemt ved PET-avbildning. Dataene innhentet fra PET-skanningene vil bli kvantifisert som standardisert opptaksverdi (SUV). |
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Korrelasjon av 89Zr-GC1008 tumoropptak
Tidsramme: 2 år
|
Del 1, biomarkøravbildning: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med mistanke om et ondartet gliom: Sekundært endepunkt: - Korrelasjon av 89Zr-GC1008 tumoropptak med tumorhistologi, immunhistokjemi for TGF-β, VEGF-ekspresjon, TGF-β-svulstnivåer som bestemt ved ELISA. |
2 år
|
|
Korrelasjon av 89Zr-GC1008 tumoropptak
Tidsramme: 2 år
|
Del 1, biomarkøravbildning: 89Zr-GC1008 PET-avbildning hos pasienter med mistanke om et ondartet gliom: Sekundært endepunkt: - 89Zr-GC1008 biodistribusjon hos mennesker. |
2 år
|
|
Sekundære endepunkter del 2
Tidsramme: 2 år
|
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Annemiek ME Walenkamp, MD, PhD, University Medical Center Groningen
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- GC1008
- 2010-021639-15 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .