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Étude de phase 3 sur l'acide obéticholique chez des patients atteints de cirrhose biliaire primitive (POISE)

9 avril 2021 mis à jour par: Intercept Pharmaceuticals

Un essai de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo et une extension de l'innocuité à long terme de l'acide obéticholique chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive

Les principaux objectifs de l'étude étaient d'évaluer les effets de l'acide obéticholique (OCA) sur la phosphatase alcaline sérique (ALP) et la bilirubine totale, ensemble en tant que critère composite et sur la sécurité chez les participants atteints de cirrhose biliaire primitive (CBP).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude comprenait 2 phases : une phase de 12 mois randomisée, en double aveugle (DB), contrôlée par placebo, en groupes parallèles, suivie d'une phase d'extension de sécurité à long terme (LTSE) jusqu'à 5 ans. Les participants de la phase DB de 12 mois, y compris ceux qui ont reçu un placebo, étaient éligibles pour participer à la phase LTSE en ouvert. La visite du mois 12 de la phase DB a servi de visite du jour 1 de la phase LTSE. Après l'achèvement de la phase DB de 12 mois, tous les participants ont eu la possibilité de participer à un LTSE en ouvert pendant 5 ans maximum à partir de 5 mg d'OCA.

Les données pour la phase LTSE sont rapportées par le groupe de dose randomisé attribué dans la phase DB.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

217

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Aachen, Allemagne, D-52074
        • Universitätsklinikum Aachen
      • Erlangen, Allemagne, D-91054
        • Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
      • Frankfurt am Main, Allemagne, 60590
        • Klinikum der Johann-Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main
      • Hamburg, Allemagne, 20246
        • Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
      • Hannover, Allemagne, D-30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Heidelberg, Allemagne, D-69120
        • Medizinische Universitätsklinik
      • Herne, Allemagne, D-44623
        • Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis, Dres. Felten / Hartmann / Hüppe
      • Homburg, Allemagne, 66421
        • Universitatsklinikum des Saarlandes
      • Leipzig, Allemagne, 04103
        • Universitatsklinikum Leipzig
      • München, Allemagne, D-81377
        • LMU Klinikum der Universität München
  • Australie
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Australie, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australie, 3084
        • Austin Hospital
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3004
        • The Alfred Hospital
  • Belgique
      • Leuven, Belgique, B-3000
        • UZ Leuven
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5T 2S8
        • Toronto Western Hospital Liver Centre
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H2X 3J4
        • CHUM Hopital St-Luc
  • Espagne
      • Barcelona, Espagne, 08036
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Espagne, 08035
        • Hospital Vall d'Hebron
  • France
      • Pessac, France, 33604
        • Hôpital Haut-Lévêque
  • Italie
      • Bologna, Italie, 40138
        • Dip. Medicina Clinica - Università di Bologna
      • Bologna, Italie, 40138
        • Dip. Medicina Clinica- Università di Bologna
      • Padova, Italie, 35128
        • Azienda Ospedaliera di Padova - Gastroenterologia
      • Rozzano (MI), Italie, 20089
        • Istituto Clinico Humanitas
  • L'Autriche
      • Innsbruck, L'Autriche, 6020
        • Medizinische Universität Innsbruck
      • Wien, L'Autriche, 1090
        • Medizinische Universität Wien
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1105 AZ
        • AMC Amsterdam
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1081 HV
        • VUMC Amsterdam
      • Nijmegen, Pays-Bas, 6525
        • UMC St. Radboud, Nijmegen
      • Utrecht, Pays-Bas, 3508 GA
        • UMC Utrecht
  • Pologne
      • Katowice, Pologne, 40-660
        • All-Medicus
      • Katowice, Pologne, 40-752
        • Klinika Gastroenterologii i Hepatologii SP CSK im. prof. K. Gibinskiego SUM
      • Lublin, Pologne, 20-954
        • Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie
      • Szczecin, Pologne, 70-361
        • Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej "SONOMED"
      • Warszawa, Pologne, 02-781
        • Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej - Curie, Klinika Gastroenterologii
  • Royaume-Uni
      • Birmingham, Royaume-Uni, B15 2TH
        • Queen Elizabeth Hospital
      • Bristol, Royaume-Uni, BS2 8HW
        • Bristol Royal Infirmary
      • Dundee, Royaume-Uni, DD1 9SY
        • Ninewells Hospital Dundee
      • Larbert, Royaume-Uni, FK5 4WR
        • Forth Valley Royal Hospital
      • London, Royaume-Uni, NW3 2QG
        • The Royal Free Hospital
      • Manchester, Royaume-Uni, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
      • Newcastle Upon Tyne, Royaume-Uni, NE2 4 HH
        • Institute of Cellular Medicine, Newcastle University
      • Nottingham, Royaume-Uni, NG7 2UH
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford, Royaume-Uni, OX3 9DU
        • Oxford University Hospitals Trust
  • Suède
      • Gothenburg, Suède, SE-41345
        • Sahlgrenska University Hospital
  • États-Unis
    • California
      • Sacramento, California, États-Unis, 95817
        • UC Davis Medical Center
      • San Diego, California, États-Unis, 92037
        • Scripps Clinic
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado, Denver
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Indiana University School of Medicine
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, États-Unis, 48377
        • Henry Ford Health System
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63104
        • St. Louis University
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10003
        • Beth Israel Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Virginia
      • Newport News, Virginia, États-Unis, 23602
        • Liver Institute of Virginia
      • Richmond, Virginia, États-Unis, 23226
        • Liver Institute of Virginia
      • Richmond, Virginia, États-Unis, 23249
        • Virginia Commonwealth University/McGuire DVAMC
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98101
        • Swedish Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic certain ou probable de CBP (conformément aux directives de pratique de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie [AASLD] et de l'Association européenne pour l'étude du foie [EASL] ; [Lindor 2009 ; EASL 2009]), tel que démontré par la présence de ≥ 2 des 3 facteurs diagnostiques suivants :

    • Antécédents de taux élevés de phosphatase alcaline (ALP) pendant au moins 6 mois
    • Titre positif en anticorps anti-mitochondries (AMA) ou si AMA négatif ou à faible titre (<1:80) anticorps spécifiques PBC (anti-GP210 et/ou anti-SP100 et/ou anticorps dirigés contre les principaux composants M2 (complexe pyruvate déshydrogénase-E2 [ PDC-E2], complexe acide 2-oxo-glutarique déshydrogénase)
    • Biopsie hépatique compatible avec la CBP

  2. Au moins 1 des valeurs biochimiques qualifiantes suivantes :

    • ALP ≥ 1,67x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale > LSN mais < 2x LSN
  3. Âge ≥ 18 ans
  4. Prendre de l'acide ursodésoxycholique (AUDC) pendant au moins 12 mois (dose stable pendant ≥ 3 mois) avant le jour 0, ou ne pas tolérer l'UDCA (pas d'AUDC pendant ≥ 3 mois) avant le jour 0.

  5. Contraception : les participantes doivent être ménopausées, chirurgicalement stériles ou, si elles sont préménopausées, être prêtes à utiliser ≥ 1 méthode de contraception efficace (≤ 1 % de taux d'échec) pendant l'essai et pendant 30 jours après la visite de fin de traitement (EOT). Les méthodes de contraception efficaces sont considérées comme :

    • Hormonal (par exemple, pilule contraceptive, patch, implant ou injection intramusculaire) ; ou
    • Méthode à double barrière, c'est-à-dire (a) préservatif (masculin ou féminin) ou (b) diaphragme, avec spermicide ; ou
    • Dispositif intra-utérin (DIU); ou
    • Vasectomie (partenaire); ou
    • Abstinence sexuelle
  6. Doit fournir un consentement éclairé écrit et accepter de se conformer au protocole d'essai.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents ou présence d'autres maladies hépatiques concomitantes, notamment :

    • Infection par le virus de l'hépatite C (VHC); les participants ayant une infection active par l'hépatite B (VHB) seront exclus, cependant, les participants ayant une séroconversion (antigène de surface de l'hépatite B [Ag Hbs] et antigène e de l'hépatite B [Ag Hbe] négatif) pourront être inclus après consultation avec le moniteur médical.
    • Cholangite sclérosante primitive (CSP)
    • Maladie alcoolique du foie
    • Maladie hépatique auto-immune définie ou hépatite chevauchante
    • Stéatohépatite non alcoolique (NASH)
    • Syndrome de Gilbert (en raison de l'interprétabilité des taux de bilirubine)

  2. Présence de complications cliniques de la CBP ou de décompensation hépatique cliniquement significative, notamment :

    • Antécédents de transplantation hépatique, placement actuel sur une liste de transplantation hépatique ou score actuel du modèle de maladie hépatique en phase terminale (MELD) ≥ 15
    • Hypertension portale avec complications, y compris : varices gastriques ou volumineuses œsophagiennes connues, ascite mal contrôlée ou résistante aux diurétiques, antécédents de saignements variqueux ou interventions thérapeutiques ou prophylactiques connexes (par exemple, bêtabloquants, insertion d'anneaux variqueux ou shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire [TIPS] ), ou encéphalopathie hépatique
    • Cirrhose avec complications, y compris antécédent ou présence de : péritonite bactérienne spontanée, carcinome hépatocellulaire, bilirubine > 2x LSN
    • Syndrome hépatorénal (type I ou II) ou Dépistage de la créatinine sérique > 2 mg/décilitre dL) (178 micromole [µmol])/litre [L])
  3. Les participants présentant un prurit sévère ou ceux nécessitant un traitement systémique contre le prurit (par exemple, avec des séquestrants des acides biliaires [BAS] ou de la rifampicine) dans les 2 mois suivant le jour 0 seront exclus

  4. L'administration des médicaments suivants est interdite comme indiqué ci-dessous :

    • Interdits 6 mois avant le jour 0 et tout au long de l'essai (c'est-à-dire jusqu'à la dernière dose et/ou EOT) : azathioprine, colchicine, cyclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, pentoxifylline ; le fénofibrate ou d'autres fibrates ; budésonide et autres corticostéroïdes systémiques ; médicaments potentiellement hépatotoxiques (y compris l'α-méthyl-dopa, l'acide valproïque sodique, l'isoniazide ou la nitrofurantoïne)
    • Interdit 12 mois avant le jour 0 et tout au long de l'essai (c'est-à-dire jusqu'à la dernière dose et/ou EOT) : anticorps ou immunothérapie dirigés contre les interleukines ou d'autres cytokines ou chimiokines
  5. Les participants qui ont déjà participé à un essai clinique d'OCA ne seront pas autorisés à participer
  6. Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement préoccupantes susceptibles d'affecter la survie pendant l'essai, ou prolongation de l'intervalle QT ou QTc de dépistage (prétraitement) > 500 ms (msec)
  7. Si femme : grossesse connue ou test de grossesse urinaire positif (confirmé par un test de grossesse sérique positif) ou allaitante
  8. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  9. Présence de toute autre maladie ou condition qui interfère avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l'intestin. Les participants atteints d'une maladie intestinale inflammatoire ou ayant subi un pontage gastrique seront exclus (l'anneau gastrique est acceptable).
  10. Affections médicales susceptibles d'entraîner des augmentations non hépatiques de l'ALP (par exemple, la maladie de Paget) ou qui peuvent réduire l'espérance de vie à < 2 ans, y compris les cancers connus (à l'exception des carcinomes in situ ou d'autres affections stables et relativement bénignes telles que la leucémie lymphatique chronique)
  11. Autres conditions médicales cliniquement significatives qui ne sont pas bien contrôlées ou pour lesquelles les besoins en médicaments devraient changer au cours de l'essai
  12. Modifications anticipées des médicaments concomitants actuels au cours de l'essai
  13. Antécédents d'abus d'alcool, définis comme la consommation de plus de 210 ml d'alcool par semaine (c'est-à-dire l'équivalent de quatorze verres de vin de 4 onces (125 ml) ou de quatorze canettes / bouteilles de bière de 12 onces), ou d'autres toxicomanies dans l'année précédant le jour 0
  14. Participation à un autre essai de médicament expérimental, de produit biologique ou de dispositif médical dans les 30 jours précédant le dépistage
  15. Antécédents de non-respect des régimes médicaux ou participants considérés comme potentiellement peu fiables
  16. Don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant le jour 0
  17. Instabilité mentale ou incompétence, de sorte que la validité du consentement éclairé ou la conformité à l'essai est incertaine

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: DB OCA 5-10 mg
OCA 5 milligrammes (mg) pendant 6 mois, puis titrage jusqu'à 10 mg en fonction de la tolérance et de la réponse pendant les 6 mois restants de la phase DB.
Médicament: Acide obéticholique (OCA)
L'OCA a été administré par voie orale une fois par jour et fourni sous forme de comprimés en 2 dosages : 5 mg et 10 mg.
Autres noms:
  • INT-747
  • Acide 6α-éthyl chénodésoxycholique (6-ECDCA)
Expérimental: DB OCA 10 mg
OCA 10 mg pendant 12 mois pendant la phase DB.
Médicament: Acide obéticholique (OCA)
L'OCA a été administré par voie orale une fois par jour et fourni sous forme de comprimés en 2 dosages : 5 mg et 10 mg.
Autres noms:
  • INT-747
  • Acide 6α-éthyl chénodésoxycholique (6-ECDCA)
Comparateur placebo: BD Placebo
Placebo correspondant pendant 12 mois pendant la phase DB.
Médicament: Placebo
Les comprimés placebo correspondants ont été administrés par voie orale une fois par jour.
Expérimental: OCA LTSE
Après l'achèvement de la phase DB de 12 mois, tous les participants ont eu la possibilité de participer à un LTSE en ouvert pendant 5 ans maximum à partir de 5 mg d'OCA. Initialement, les participants étaient autorisés à titrer à des doses allant jusqu'à 25 mg, cependant, la dose maximale était alors limitée à 10 mg. Les participants qui étaient précédemment titrés au-dessus de 10 mg d'OCA par jour ont été réduits à ≤ 10 mg d'OCA par jour.
Médicament: Acide obéticholique (OCA)
L'OCA a été administré par voie orale une fois par jour et fourni sous forme de comprimés en 2 dosages : 5 mg et 10 mg.
Autres noms:
  • INT-747
  • Acide 6α-éthyl chénodésoxycholique (6-ECDCA)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase DB : point final composite phosphatase alcaline (ALP) et bilirubine totale, 10 mg OCA versus placebo
Délai: PD Mois 12
Pourcentage de participants au mois 12 avec ALP < 1,67 x limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN et diminution de l'ALP ≥ 15 % par rapport au départ.
PD Mois 12
Phase LTSE : point final composite ALP et bilirubine totale
Délai: Baseline (DB Mois 12), LTSE Mois 24, 36, 48 et 60
Pourcentage de participants aux mois 24, 36, 48 et 60 avec ALP < 1,67x LSN et bilirubine totale ≤ LSN et diminution de l'ALP ≥ 15 % par rapport au départ. DB Month 12 est la ligne de base pour la phase LTSE.
Baseline (DB Mois 12), LTSE Mois 24, 36, 48 et 60

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase DB : paramètre composite ALP et bilirubine totale, 10 mg versus placebo
Délai: PD Mois 6
Pourcentage de participants au mois 6 avec ALP < 1,67x LSN et bilirubine totale ≤ LSN et diminution de l'ALP ≥ 15 % par rapport au départ.
PD Mois 6
Phase DB : point final composite ALP et bilirubine totale, 5-10 mg versus placebo
Délai: PD Mois 12
Pourcentage de participants au mois 12 avec ALP < 1,67x LSN et bilirubine totale ≤ LSN et diminution de l'ALP ≥ 15 % par rapport au départ.
PD Mois 12
Phase DB : point final composite ALP et bilirubine totale, 5-10 mg versus placebo
Délai: PD Mois 6
Pourcentage de participants au mois 6 avec ALP < 1,67x LSN et bilirubine totale ≤ LSN et diminution de l'ALP ≥ 15 % par rapport au départ.
PD Mois 6
Phase DB : changement absolu ALP de la ligne de base au mois 12
Délai: Baseline, DB Mois 12
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux d'ALP. ALP Absolute Change From Baseline (ALP at Month 12 - ALP at Baseline) est présenté.
Baseline, DB Mois 12
Phase DB : changement absolu de la bilirubine totale de la ligne de base au mois 12
Délai: Baseline, DB Mois 12
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux de bilirubine. La variation absolue de la bilirubine totale par rapport au départ (bilirubine totale au mois 12 - bilirubine totale au départ) est présentée.
Baseline, DB Mois 12
Phase DB : changement absolu de la bilirubine directe de la ligne de base au mois 12
Délai: Baseline, DB Mois 12
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux de bilirubine. La variation absolue de la bilirubine directe par rapport au départ (bilirubine directe au mois 12 - bilirubine directe au départ) est présentée.
Baseline, DB Mois 12
Phase DB : changement absolu de l'alanine aminotransférase (ALT) de la ligne de base au mois 12
Délai: Baseline, DB Mois 12
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux d'ALT. La variation absolue de l'ALT par rapport à la ligne de base (ALT au mois 12 - ALT à la ligne de base) est présentée.
Baseline, DB Mois 12
Phase DB : changement absolu de l'aspartate aminotransférase (AST) de la ligne de base au mois 12
Délai: Baseline, DB Mois 12
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux d'AST. La variation absolue de l'AST par rapport à la ligne de base (AST au mois 12 - AST à la ligne de base) est présentée.
Baseline, DB Mois 12
Phase DB : changement absolu de la gamma-glutamyltransférase (GGT) de la ligne de base au mois 12
Délai: Baseline, DB Mois 12
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux de GGT. La variation absolue de la GGT par rapport à la ligne de base (GGT au mois 12 - GGT à la ligne de base) est présentée.
Baseline, DB Mois 12
Phase LTSE : Niveaux ALP
Délai: LTSE Jour 0 et LTSE Mois 12, 24, 36, 48 et 60
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux d'ALP.
LTSE Jour 0 et LTSE Mois 12, 24, 36, 48 et 60
Phase LTSE : modification de l'ALP par rapport à la ligne de base de la base de données
Délai: DB Baseline, LTSE Mois 12, 24, 36, 48 et 60
Des échantillons de sang ont été évalués pour les niveaux d'ALP. ALP Change From Baseline (ALP aux mois LTSE 12, 24, 36, 48 et 60 - ALP at Baseline) est présenté. La ligne de base DB est la moyenne de toutes les évaluations disponibles avant le traitement DB.
DB Baseline, LTSE Mois 12, 24, 36, 48 et 60

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Intercept Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Christian Weyer, MD, Intercept Pharmaceuticals, Inc.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

17 décembre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 novembre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 novembre 2011

Première publication (Estimation)

17 novembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 mai 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2021

Dernière vérification

1 avril 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 747-301

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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