Fas 3-studie av obetikolsyra hos patienter med primär biliär cirros (POISE)

Inklusionskriterier:

1. Definitiv eller trolig PBC-diagnos (överensstämmer med American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] och European Association for Study of the Liver [EASL] Practice Guidelines; [Lindor 2009; EASL 2009]), vilket framgår av närvaron av ≥ 2 av följande tre diagnostiska faktorer:

   • Historik med förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas (ALP) i minst 6 månader
   • Positiva antimitokondriella antikroppar (AMA) titer eller om AMA-negativa eller i låg titer (<1:80) PBC-specifika antikroppar (anti-GP210 och/eller anti-SP100 och/eller antikroppar mot de viktigaste M2-komponenterna (pyruvatdehydrogenaskomplex-E2 [ PDC-E2], 2-oxo-glutarsyradehydrogenaskomplex)
   • Leverbiopsi överensstämmer med PBC

2. Minst 1 av följande kvalificerande biokemivärden:

   • ALP ≥ 1,67x övre normalgräns (ULN)
   • Totalt bilirubin > ULN men < 2x ULN
3. Ålder ≥ 18 år
4. Att ta ursodeoxicholsyra (UDCA) i minst 12 månader (stabil dos i ≥ 3 månader) före dag 0, eller inte kunna tolerera UDCA (ingen UDCA i ≥ 3 månader) före dag 0.

5. Preventivmedel: Kvinnliga deltagare måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller, om de är premenopausala, vara beredda att använda ≥ 1 effektiv preventivmetod (≤ 1 % misslyckande) under prövningen och i 30 dagar efter avslutad behandling (EOT). Effektiva preventivmetoder anses vara:

   • Hormonell (till exempel p-piller, plåster, intramuskulärt implantat eller injektion); eller
   • Dubbelbarriärmetod, det vill säga (a) kondom (man eller kvinna) eller (b) diafragma, med spermiedödande medel; eller
   • Intrauterin enhet (IUD); eller
   • Vasektomi (partner); eller
   • Sexuell avhållsamhet
6. Måste ge skriftligt informerat samtycke och samtycka till att följa prövningsprotokollet.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller förekomst av andra samtidiga leversjukdomar inklusive:

   • Hepatit C-virus (HCV) infektion; deltagare med aktiv hepatit B (HBV) infektion kommer att uteslutas, men deltagare som har serokonverterat (hepatit B ytantigen [Hbs Ag] och hepatit B e antigen [Hbe Ag] negativ) kan inkluderas efter samråd med medicinsk monitor.
   • Primär skleroserande kolangit (PSC)
   • Alkoholisk leversjukdom
   • Definitiv autoimmun leversjukdom eller överlappande hepatit
   • Nonalkoholisk steatohepatit (NASH)
   • Gilberts syndrom (på grund av tolkbarhet av bilirubinnivåer)

2. Förekomst av kliniska komplikationer av PBC eller kliniskt signifikant leverdekompensation, inklusive:

   • Historik av levertransplantation, aktuell placering på en levertransplantationslista eller aktuell modell för slutstadiet leversjukdom (MELD) poäng ≥ 15
   • Portal hypertoni med komplikationer, inklusive: kända gastriska eller stora esofagusvaricer, dåligt kontrollerad eller diuretikaresistent ascites, anamnes på variceala blödningar eller relaterade terapeutiska eller profylaktiska ingrepp (till exempel betablockerare, införande av varicealband eller transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt [TIPS] ) eller hepatisk encefalopati
   • Skrumplever med komplikationer, inklusive historia eller närvaro av: spontan bakteriell peritonit, hepatocellulärt karcinom, bilirubin > 2x ULN
   • Hepatorenalt syndrom (typ I eller II) eller screening serumkreatinin > 2 mg/deciliter dL (178 mikromol [µmol])/liter [L])
3. Deltagare med svår klåda eller de som behöver systemisk behandling för klåda (till exempel med gallsyrabindare [BAS] eller rifampicin) inom 2 månader från dag 0 kommer att uteslutas

4. Administrering av följande mediciner är förbjuden enligt nedan:

   • Förbjudet 6 månader före dag 0 och under hela försöket (det vill säga till sista dosen och/eller EOT): azatioprin, kolchicin, ciklosporin, metotrexat, mykofenolatmofetil, pentoxifyllin; fenofibrat eller andra fibrater; budesonid och andra systemiska kortikosteroider; potentiellt hepatotoxiska läkemedel (inklusive α-metyl-dopa, natriumvalproinsyra, isoniazid eller nitrofurantoin)
   • Förbjudet 12 månader före dag 0 och under hela försöket (det vill säga till sista dosen och/eller EOT): antikroppar eller immunterapi riktad mot interleukiner eller andra cytokiner eller kemokiner
5. Deltagare som tidigare har deltagit i en klinisk prövning av OCA kommer inte att tillåtas delta
6. Historik eller förekomst av kliniskt relaterade hjärtarytmier som sannolikt påverkar överlevnaden under prövningen, eller förlängning av screening (förbehandling) QT- eller QTc-intervall på > 500 millisekunder (ms)
7. Om kvinna: känd graviditet, eller har ett positivt uringraviditetstest (bekräftat av ett positivt serumgraviditetstest), eller ammande
8. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
9. Förekomst av någon annan sjukdom eller tillstånd som stör absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel inklusive gallsaltmetabolism i tarmen. Deltagare med inflammatorisk tarmsjukdom eller som har genomgått gastric bypass-procedurer kommer att uteslutas (magsäckband är acceptabelt).
10. Medicinska tillstånd som kan orsaka icke-hepatisk ökning av ALP (till exempel Pagets sjukdom) eller som kan minska den förväntade livslängden till < 2 år, inklusive kända cancerformer (förutom carcinom in situ eller andra stabila, relativt godartade tillstånd som kronisk lymfatisk leukemi)
11. Andra kliniskt signifikanta medicinska tillstånd som inte är välkontrollerade eller för vilka läkemedelsbehovet förväntas förändras under prövningen
12. Förväntade förändringar av nuvarande samtidiga medicineringar under prövningens gång
13. Historik av alkoholmissbruk, definierat som konsumtion av mer än 210 ml alkohol per vecka (det vill säga motsvarande fjorton 4-ounce (125 ml) glas vin eller fjorton 12-ounce burkar/flaskor öl), eller annat missbruk inom 1 år före dag 0
14. Deltagande i en annan prövning av läkemedel, biologiska eller medicintekniska produkter inom 30 dagar före screening
15. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer, eller deltagare som anses vara potentiellt opålitliga
16. Blod- eller plasmadonation inom 30 dagar före dag 0
17. Mental instabilitet eller inkompetens, så att giltigheten av informerat samtycke eller efterlevnad av rättegången är osäker