Исследование фазы 3 обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом (POISE)

Критерии включения:

1. Определенный или вероятный диагноз ПБЦ (в соответствии с практическими рекомендациями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени [AASLD] и Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени [EASL]; [Lindor 2009; EASL 2009]), о чем свидетельствует наличие ≥ 2 из следующих 3 диагностических факторов:

   • Повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в анамнезе не менее 6 мес.
   • Положительный титр антимитохондриальных антител (АМА) или, если АМА отрицательный, или в низком титре (<1:80) специфические антитела к PBC (анти-GP210 и/или анти-SP100 и/или антитела против основных компонентов М2 (пируватдегидрогеназный комплекс-Е2) PDC-E2], комплекс дегидрогеназы 2-оксоглутаровой кислоты)
   • Биопсия печени соответствует ПБЦ

2. По крайней мере, 1 из следующих квалификационных значений биохимии:

   • ALP ≥ 1,67x верхний предел нормы (ВГН)
   • Общий билирубин > ВГН, но < 2x ВГН
3. Возраст ≥ 18 лет
4. Прием урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в течение как минимум 12 месяцев (стабильная доза в течение ≥ 3 месяцев) до дня 0 или непереносимость УДХК (отсутствие УДХК в течение ≥ 3 месяцев) до дня 0.

5. Контрацепция: участники женского пола должны быть в постменопаузе, хирургически стерильными или, если они в пременопаузе, быть готовыми к использованию ≥ 1 эффективного (частота неудач ≤ 1%) метода контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после визита в конце лечения (EOT). Эффективными методами контрацепции считаются:

   • Гормональные (например, противозачаточные таблетки, пластыри, внутримышечные имплантаты или инъекции); или
   • Метод двойного барьера, то есть (а) презерватив (мужской или женский) или (б) диафрагма со спермицидом; или
   • Внутриматочная спираль (ВМС); или
   • Вазэктомия (партнерская); или
   • Половое воздержание
6. Должен предоставить письменное информированное согласие и согласиться соблюдать протокол исследования.

Критерий исключения:

1. История или наличие других сопутствующих заболеваний печени, включая:

   • Инфицирование вирусом гепатита С (ВГС); участники с активным гепатитом B (HBV) будут исключены, однако участники с сероконверсией (поверхностный антиген гепатита B [Hbs Ag] и отрицательный антиген e гепатита B [Hbe Ag]) могут быть включены после консультации с медицинским наблюдателем.
   • Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)
   • Алкогольная болезнь печени
   • Определенное аутоиммунное заболевание печени или перекрестный гепатит
   • Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
   • Синдром Жильбера (из-за интерпретируемости уровней билирубина)

2. Наличие клинических осложнений ПБЦ или клинически значимой печеночной декомпенсации, в том числе:

   • Трансплантация печени в анамнезе, текущее место в списке трансплантатов печени или текущая оценка по модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 15
   • Портальная гипертензия с осложнениями, в том числе: установленный варикоз желудка или большой объем вен пищевода, плохо контролируемый или резистентный к диуретикам асцит, кровотечения из варикозно расширенных вен в анамнезе или сопутствующие терапевтические или профилактические вмешательства (например, бета-блокаторы, установка варикозных колец или трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование [TIPS] ), или печеночная энцефалопатия
   • Цирроз печени с осложнениями, в том числе в анамнезе или с наличием: спонтанного бактериального перитонита, гепатоцеллюлярной карциномы, билирубина > 2x ULN
   • Гепаторенальный синдром (тип I или II) или Скрининг сывороточного креатинина > 2 мг/децилитр дл) (178 мкмоль [мкмоль])/литр [л])
3. Участники с сильным зудом или те, кому требуется системное лечение зуда (например, секвестрантами желчных кислот [BAS] или рифампицином) в течение 2 месяцев после дня 0, будут исключены.

4. Прием следующих препаратов запрещен, как указано ниже:

   • Запрещены за 6 месяцев до дня 0 и на протяжении всего исследования (т. е. до последней дозы и/или EOT): азатиоприн, колхицин, циклоспорин, метотрексат, микофенолата мофетил, пентоксифиллин; фенофибрат или другие фибраты; будесонид и другие системные кортикостероиды; потенциально гепатотоксичные препараты (включая α-метил-допу, вальпроевую кислоту натрия, изониазид или нитрофурантоин)
   • Запрещено за 12 месяцев до дня 0 и на протяжении всего исследования (то есть до последней дозы и/или EOT): антитела или иммунотерапия, направленная против интерлейкинов или других цитокинов или хемокинов
5. Участники, которые ранее участвовали в клиническом исследовании ГКА, не будут допущены к участию.
6. История или наличие клинически значимых сердечных аритмий, которые могут повлиять на выживаемость во время исследования, или удлинение скринингового (до лечения) интервала QT или QTc > 500 миллисекунд (мс)
7. Если женщина: известная беременность или положительный тест мочи на беременность (подтвержденный положительным тестом на беременность сыворотки), или кормление грудью
8. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
9. Наличие любого другого заболевания или состояния, которое препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств, включая метаболизм желчных солей в кишечнике. Участники с воспалительным заболеванием кишечника или перенесшие процедуры обходного желудочного анастомоза будут исключены (приемлемо желудочное бандажирование).
10. Медицинские состояния, которые могут вызвать внепеченочное повышение ЩФ (например, болезнь Педжета) или которые могут сократить ожидаемую продолжительность жизни до < 2 лет, включая известные виды рака (за исключением рака in situ или других стабильных, относительно доброкачественных состояний, таких как хронический лимфатический лейкоз)
11. Другие клинически значимые медицинские состояния, которые плохо контролируются или потребность в лекарствах которых, как ожидается, изменится во время исследования.
12. Ожидаемые изменения в текущих сопутствующих препаратах в ходе исследования
13. Злоупотребление алкоголем в анамнезе, определяемое как потребление более 210 мл алкоголя в неделю (что эквивалентно четырнадцати бокалам вина по 4 унции (125 мл) или четырнадцати банкам/бутылкам пива по 12 унций), или злоупотребление другими психоактивными веществами. в течение 1 года до дня 0
14. Участие в испытании другого исследуемого препарата, биологического препарата или медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга
15. История несоблюдения медицинских режимов или участников, которые считаются потенциально ненадежными
16. Сдача крови или плазмы в течение 30 дней до дня 0
17. Психическая нестабильность или некомпетентность, при которых действительность информированного согласия или соблюдения условий исследования сомнительна.