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Estudio de fase 3 de ácido obeticólico en pacientes con cirrosis biliar primaria (POISE)

9 de abril de 2021 actualizado por: Intercept Pharmaceuticals

Un ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo y extensión de la seguridad a largo plazo del ácido obeticólico en pacientes con cirrosis biliar primaria

Los objetivos principales del estudio fueron evaluar los efectos del ácido obeticólico (OCA) sobre la fosfatasa alcalina sérica (ALP) y la bilirrubina total, juntos como un criterio de valoración compuesto y sobre la seguridad en participantes con cirrosis biliar primaria (CBP).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El estudio incluyó 2 fases: una fase de grupos paralelos, aleatorizada, doble ciego (DB), controlada con placebo, de 12 meses, seguida de una fase de extensión de seguridad a largo plazo (LTSE) de hasta 5 años. Los participantes de la fase DB de 12 meses, incluidos los que recibieron placebo, fueron elegibles para participar en la fase LTSE de etiqueta abierta. La visita del Mes 12 de la fase DB sirvió como la visita del Día 1 de la fase LTSE. Después de completar la fase DB de 12 meses, a todos los participantes se les ofreció la oportunidad de ingresar a un LTSE de etiqueta abierta por hasta 5 años a partir de 5 mg de OCA.

Los datos para la fase LTSE se informan por el grupo de dosis aleatoria asignado en la fase DB.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

217

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Aachen, Alemania, D-52074
        • Universitätsklinikum Aachen
      • Erlangen, Alemania, D-91054
        • Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
      • Frankfurt am Main, Alemania, 60590
        • Klinikum der Johann-Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main
      • Hamburg, Alemania, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
      • Hannover, Alemania, D-30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Heidelberg, Alemania, D-69120
        • Medizinische Universitätsklinik
      • Herne, Alemania, D-44623
        • Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis, Dres. Felten / Hartmann / Hüppe
      • Homburg, Alemania, 66421
        • Universitatsklinikum des Saarlandes
      • Leipzig, Alemania, 04103
        • Universitätsklinikum Leipzig
      • München, Alemania, D-81377
        • LMU Klinikum der Universität München
  • Australia
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Australia, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Austin Hospital
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3004
        • The Alfred Hospital
  • Austria
      • Innsbruck, Austria, 6020
        • Medizinische Universität Innsbruck
      • Wien, Austria, 1090
        • Medizinische Universität Wien
  • Bélgica
      • Leuven, Bélgica, B-3000
        • UZ Leuven
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5T 2S8
        • Toronto Western Hospital Liver Centre
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H2X 3J4
        • CHUM Hopital St-Luc
  • España
      • Barcelona, España, 08036
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, España, 08035
        • Hospital Vall d'Hebron
  • Estados Unidos
    • California
      • Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
        • UC Davis Medical Center
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92037
        • Scripps Clinic
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado, Denver
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Indiana University School of Medicine
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48377
        • Henry Ford Health System
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63104
        • St. Louis University
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10003
        • Beth Israel Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Virginia
      • Newport News, Virginia, Estados Unidos, 23602
        • Liver Institute of Virginia
      • Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23226
        • Liver Institute of Virginia
      • Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23249
        • Virginia Commonwealth University/McGuire DVAMC
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98101
        • Swedish Medical Center
  • Francia
      • Pessac, Francia, 33604
        • Hôpital Haut-Lévêque
  • Italia
      • Bologna, Italia, 40138
        • Dip. Medicina Clinica - Università di Bologna
      • Bologna, Italia, 40138
        • Dip. Medicina Clinica- Università di Bologna
      • Padova, Italia, 35128
        • Azienda Ospedaliera di Padova - Gastroenterologia
      • Rozzano (MI), Italia, 20089
        • Istituto clinico Humanitas
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
        • AMC Amsterdam
      • Amsterdam, Países Bajos, 1081 HV
        • VUMC Amsterdam
      • Nijmegen, Países Bajos, 6525
        • UMC St. Radboud, Nijmegen
      • Utrecht, Países Bajos, 3508 GA
        • UMC Utrecht
  • Polonia
      • Katowice, Polonia, 40-660
        • All-Medicus
      • Katowice, Polonia, 40-752
        • Klinika Gastroenterologii i Hepatologii SP CSK im. prof. K. Gibinskiego SUM
      • Lublin, Polonia, 20-954
        • Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie
      • Szczecin, Polonia, 70-361
        • Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej "SONOMED"
      • Warszawa, Polonia, 02-781
        • Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej - Curie, Klinika Gastroenterologii
  • Reino Unido
      • Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
        • Queen Elizabeth Hospital
      • Bristol, Reino Unido, BS2 8HW
        • Bristol Royal Infirmary
      • Dundee, Reino Unido, DD1 9SY
        • Ninewells Hospital Dundee
      • Larbert, Reino Unido, FK5 4WR
        • Forth Valley Royal Hospital
      • London, Reino Unido, NW3 2QG
        • The Royal Free Hospital
      • Manchester, Reino Unido, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
      • Newcastle Upon Tyne, Reino Unido, NE2 4 HH
        • Institute of Cellular Medicine, Newcastle University
      • Nottingham, Reino Unido, NG7 2UH
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford, Reino Unido, OX3 9DU
        • Oxford University Hospitals Trust
  • Suecia
      • Gothenburg, Suecia, SE-41345
        • Sahlgrenska University Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Diagnóstico definitivo o probable de CBP (coherente con las Directrices de práctica de la Asociación Americana para el Estudio de la Enfermedad Hepática [AASLD] y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado [EASL]; [Lindor 2009; EASL 2009]), según lo demostrado por la presencia de ≥ 2 de los siguientes 3 factores diagnósticos:

    • Antecedentes de niveles elevados de fosfatasa alcalina (ALP) durante al menos 6 meses
    • Título positivo de anticuerpos antimitocondriales (AMA) o si AMA negativo o en título bajo (<1:80) anticuerpos específicos de PBC (anti-GP210 y/o anti-SP100 y/o anticuerpos contra los componentes principales de M2 ​​(complejo de piruvato deshidrogenasa-E2 [ PDC-E2], complejo de deshidrogenasa de ácido 2-oxo-glutárico)
    • Biopsia hepática compatible con CBP

  2. Al menos 1 de los siguientes valores bioquímicos calificados:

    • ALP ≥ 1,67x límite superior de la normalidad (LSN)
    • Bilirrubina total > LSN pero < 2x LSN
  3. Edad ≥ 18 años
  4. Tomar ácido ursodesoxicólico (UDCA) durante al menos 12 meses (dosis estable durante ≥ 3 meses) antes del Día 0, o incapaz de tolerar UDCA (sin UDCA durante ≥ 3 meses) antes del Día 0.

  5. Anticoncepción: las participantes femeninas deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o, si son premenopáusicas, estar preparadas para usar ≥ 1 método anticonceptivo efectivo (≤ 1% de tasa de falla) durante el ensayo y durante 30 días después de la visita de finalización del tratamiento (EOT). Se consideran métodos anticonceptivos efectivos:

    • hormonal (por ejemplo, píldora anticonceptiva, parche, implante intramuscular o inyección); o
    • Método de doble barrera, es decir, (a) condón (masculino o femenino) o (b) diafragma, con espermicida; o
    • dispositivo intrauterino (DIU); o
    • Vasectomía (pareja); o
    • abstinencia sexual
  6. Debe proporcionar su consentimiento informado por escrito y aceptar cumplir con el protocolo del ensayo.

Criterio de exclusión:

  1. Antecedentes o presencia de otras enfermedades hepáticas concomitantes que incluyen:

    • infección por el virus de la hepatitis C (VHC); los participantes con infección activa por hepatitis B (VHB) serán excluidos, sin embargo, los participantes que se han seroconvertido (antígeno de superficie de hepatitis B [Hbs Ag] y antígeno e de hepatitis B [Hbe Ag] negativos) pueden incluirse después de consultar con el monitor médico.
    • Colangitis esclerosante primaria (CEP)
    • Enfermedad hepática alcohólica
    • Enfermedad hepática autoinmune definida o hepatitis superpuesta
    • Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
    • Síndrome de Gilbert (debido a la interpretabilidad de los niveles de bilirrubina)

  2. Presencia de complicaciones clínicas de la CBP o descompensación hepática clínicamente significativa, incluyendo:

    • Historial de trasplante de hígado, ubicación actual en una lista de trasplante de hígado o puntaje actual del Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) ≥ 15
    • Hipertensión portal con complicaciones, que incluyen: várices gástricas o esofágicas grandes conocidas, ascitis mal controlada o resistente a los diuréticos, antecedentes de hemorragias por várices o intervenciones terapéuticas o profilácticas relacionadas (por ejemplo, betabloqueantes, inserción de bandas para várices o derivación portosistémica intrahepática transyugular [TIPS] ), o encefalopatía hepática
    • Cirrosis con complicaciones, incluidos antecedentes o presencia de: peritonitis bacteriana espontánea, carcinoma hepatocelular, bilirrubina > 2x ULN
    • Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o Cribado de creatinina sérica > 2 mg/decilitro dL) (178 micromol [µmol])/litro [L])
  3. Se excluirán los participantes con prurito intenso o aquellos que requieran tratamiento sistémico para el prurito (por ejemplo, con secuestrantes de ácidos biliares [BAS] o rifampicina) dentro de los 2 meses del día 0

  4. La administración de los siguientes medicamentos está prohibida como se especifica a continuación:

    • Prohibidos 6 meses antes del Día 0 y durante todo el ensayo (es decir, hasta la última dosis y/o EOT): azatioprina, colchicina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetilo, pentoxifilina; fenofibrato u otros fibratos; budesonida y otros corticosteroides sistémicos; fármacos potencialmente hepatotóxicos (incluidos α-metil-dopa, ácido valproico sódico, isoniazida o nitrofurantoína)
    • Prohibidos 12 meses antes del Día 0 y durante todo el ensayo (es decir, hasta la última dosis y/o EOT): anticuerpos o inmunoterapia dirigida contra interleucinas u otras citocinas o quimiocinas
  5. Los participantes que hayan participado previamente en un ensayo clínico de OCA no podrán participar.
  6. Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas clínicamente preocupantes que puedan afectar la supervivencia durante el ensayo, o prolongación del intervalo QT o QTc de detección (pretratamiento) de > 500 milisegundos (mseg)
  7. Si es mujer: embarazo conocido, o tiene una prueba de embarazo en orina positiva (confirmada por una prueba de embarazo en suero positiva), o lactancia
  8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  9. Presencia de cualquier otra enfermedad o afección que esté interfiriendo con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, incluido el metabolismo de las sales biliares en el intestino. Se excluirán los participantes con enfermedad inflamatoria intestinal o que se hayan sometido a procedimientos de derivación gástrica (se acepta la banda gástrica gástrica).
  10. Condiciones médicas que pueden causar aumentos no hepáticos en ALP (por ejemplo, enfermedad de Paget) o que pueden disminuir la esperanza de vida a < 2 años, incluidos los cánceres conocidos (excepto carcinomas in situ u otras condiciones estables relativamente benignas como la leucemia linfática crónica)
  11. Otras condiciones médicas clínicamente significativas que no están bien controladas o para las cuales se anticipa que las necesidades de medicamentos cambiarán durante el ensayo
  12. Cambios previstos en los medicamentos concomitantes actuales durante el transcurso del ensayo
  13. Antecedentes de abuso de alcohol, definido como el consumo de más de 210 ml de alcohol por semana (es decir, el equivalente a catorce vasos de vino de 4 onzas (125 ml) o catorce latas/botellas de cerveza de 12 onzas), u otro abuso de sustancias dentro de 1 año antes del día 0
  14. Participación en otro ensayo de fármaco, biológico o dispositivo médico en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección
  15. Historial de incumplimiento de los regímenes médicos o participantes que se consideran potencialmente poco confiables
  16. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores al Día 0
  17. Inestabilidad mental o incompetencia, de modo que la validez del consentimiento informado o el cumplimiento del ensayo son inciertos

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: DB OCA 5-10 mg
5 miligramos (mg) de OCA durante 6 meses y luego titulando hasta 10 mg en función de la tolerabilidad y la respuesta durante los 6 meses restantes de la fase DB.
Droga: Ácido obeticólico (OCA)
OCA se administró por vía oral una vez al día y se proporcionó en forma de tabletas en 2 concentraciones: 5 mg y 10 mg.
Otros nombres:
  • INT-747
  • Ácido 6α-etilquenodesoxicólico (6-ECDCA)
Experimental: DB OCA 10 mg
OCA 10 mg durante 12 meses durante la fase DB.
Droga: Ácido obeticólico (OCA)
OCA se administró por vía oral una vez al día y se proporcionó en forma de tabletas en 2 concentraciones: 5 mg y 10 mg.
Otros nombres:
  • INT-747
  • Ácido 6α-etilquenodesoxicólico (6-ECDCA)
Comparador de placebos: DB Placebo
Placebo de emparejamiento durante 12 meses durante la fase DB.
Droga: Placebo
Los comprimidos de placebo correspondientes se administraron por vía oral una vez al día.
Experimental: LTSE OCA
Después de completar la fase DB de 12 meses, a todos los participantes se les ofreció la oportunidad de ingresar a un LTSE de etiqueta abierta por hasta 5 años a partir de 5 mg de OCA. Inicialmente, a los participantes se les permitió ajustar la dosis a dosis de hasta 25 mg; sin embargo, la dosis máxima se limitó a 10 mg. Los participantes a los que previamente se les tituló por encima de 10 mg de OCA al día se les redujo la titulación a ≤10 mg de OCA al día.
Droga: Ácido obeticólico (OCA)
OCA se administró por vía oral una vez al día y se proporcionó en forma de tabletas en 2 concentraciones: 5 mg y 10 mg.
Otros nombres:
  • INT-747
  • Ácido 6α-etilquenodesoxicólico (6-ECDCA)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase DB: fosfatasa alcalina (ALP) de punto final compuesto y bilirrubina total, 10 mg de OCA versus placebo
Periodo de tiempo: DB Mes 12
Porcentaje de participantes en el mes 12 con ALP < 1,67 x límite superior normal (ULN) y bilirrubina total ≤ ULN y disminución de ALP de ≥ 15 % desde el inicio.
DB Mes 12
Fase LTSE: ALP de punto final compuesto y bilirrubina total
Periodo de tiempo: Línea base (DB Mes 12), LTSE Meses 24, 36, 48 y 60
Porcentaje de participantes en los Meses 24, 36, 48 y 60 con ALP < 1,67x ULN y bilirrubina total ≤ ULN y disminución de ALP de ≥ 15 % desde el inicio. DB Mes 12 es la línea de base para la fase LTSE.
Línea base (DB Mes 12), LTSE Meses 24, 36, 48 y 60

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase DB: ALP de punto final compuesto y bilirrubina total, 10 mg versus placebo
Periodo de tiempo: DB Mes 6
Porcentaje de participantes en el Mes 6 con ALP < 1,67x ULN y bilirrubina total ≤ ULN y disminución de ALP de ≥ 15 % desde el inicio.
DB Mes 6
Fase DB: ALP de punto final compuesto y bilirrubina total, 5-10 mg versus placebo
Periodo de tiempo: DB Mes 12
Porcentaje de participantes en el mes 12 con ALP < 1,67x ULN y bilirrubina total ≤ ULN y disminución de ALP de ≥ 15 % desde el inicio.
DB Mes 12
Fase DB: ALP de punto final compuesto y bilirrubina total, 5-10 mg versus placebo
Periodo de tiempo: DB Mes 6
Porcentaje de participantes en el Mes 6 con ALP < 1,67x ULN y bilirrubina total ≤ ULN y disminución de ALP de ≥ 15 % desde el inicio.
DB Mes 6
Fase DB: cambio absoluto de ALP desde el inicio hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Línea base, DB Mes 12
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de ALP. Se presenta el cambio absoluto de ALP desde el inicio (ALP en el mes 12 - ALP en el inicio).
Línea base, DB Mes 12
Fase DB: cambio absoluto de bilirrubina total desde el inicio hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Línea base, DB Mes 12
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de bilirrubina. Se presenta el cambio absoluto de bilirrubina total desde el inicio (bilirrubina total en el mes 12 - bilirrubina total en el inicio).
Línea base, DB Mes 12
Fase DB: cambio absoluto de bilirrubina directa desde el inicio hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Línea base, DB Mes 12
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de bilirrubina. Se presenta el cambio absoluto de bilirrubina directa desde el valor inicial (bilirrubina directa en el mes 12 - bilirrubina directa en el valor inicial).
Línea base, DB Mes 12
Fase DB: cambio absoluto de alanina aminotransferasa (ALT) desde el inicio hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Línea base, DB Mes 12
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de ALT. Se presenta el cambio absoluto de ALT desde el inicio (ALT en el mes 12 - ALT en el inicio).
Línea base, DB Mes 12
Fase DB: cambio absoluto de aspartato aminotransferasa (AST) desde el inicio hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Línea base, DB Mes 12
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de AST. Se presenta el cambio absoluto de AST desde el inicio (AST en el mes 12 - AST en el inicio).
Línea base, DB Mes 12
Fase DB: cambio absoluto de gamma-glutamiltransferasa (GGT) desde el inicio hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Línea base, DB Mes 12
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de GGT. Se presenta el cambio absoluto de GGT desde el inicio (GGT en el mes 12 - GGT en el inicio).
Línea base, DB Mes 12
Fase LTSE: Niveles ALP
Periodo de tiempo: LTSE Día 0 y LTSE Meses 12, 24, 36, 48 y 60
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de ALP.
LTSE Día 0 y LTSE Meses 12, 24, 36, 48 y 60
Fase LTSE: cambio de ALP desde la base de datos de base de datos
Periodo de tiempo: DB Baseline, LTSE Meses 12, 24, 36, 48 y 60
Las muestras de sangre se evaluaron para determinar los niveles de ALP. Se presenta el cambio de ALP desde el inicio (ALP en los meses LTSE 12, 24, 36, 48 y 60 - ALP en el inicio). La línea de base de DB es la media de todas las evaluaciones disponibles antes del tratamiento de DB.
DB Baseline, LTSE Meses 12, 24, 36, 48 y 60

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Intercept Pharmaceuticals

Investigadores

  • Silla de estudio: Christian Weyer, MD, Intercept Pharmaceuticals, Inc.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de enero de 2012

Finalización primaria (Actual)

1 de diciembre de 2013

Finalización del estudio (Actual)

17 de diciembre de 2018

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de noviembre de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de noviembre de 2011

Publicado por primera vez (Estimar)

17 de noviembre de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

6 de mayo de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de abril de 2021

Última verificación

1 de abril de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 747-301

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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