Studio di fase 3 sull'acido obeticolico in pazienti con cirrosi biliare primitiva (POISE)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi certa o probabile di PBC (coerente con le Linee Guida per la Pratica dell'Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato [AASLD] e dell'Associazione Europea per lo Studio del Fegato [EASL]; [Lindor 2009; EASL 2009]), come dimostrato dalla presenza di ≥ 2 dei seguenti 3 fattori diagnostici:

   • Storia di livelli elevati di fosfatasi alcalina (ALP) per almeno 6 mesi
   • Titolo positivo di anticorpi antimitocondriali (AMA) o se AMA negativo o con basso titolo (<1:80) anticorpi specifici per PBC (anti-GP210 e/o anti-SP100 e/o anticorpi contro i principali componenti M2 (complesso piruvato deidrogenasi-E2). PDC-E2], complesso deidrogenasi dell'acido 2-osso-glutarico)
   • Biopsia epatica compatibile con PBC

2. Almeno 1 dei seguenti valori biochimici qualificanti:

   • ALP ≥ 1,67x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale > ULN ma < 2x ULN
3. Età ≥ 18 anni
4. Assunzione di acido ursodesossicolico (UDCA) per almeno 12 mesi (dose stabile per ≥ 3 mesi) prima del giorno 0, o incapace di tollerare l'UDCA (nessun UDCA per ≥ 3 mesi) prima del giorno 0.

5. Contraccezione: le partecipanti di sesso femminile devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o, se in premenopausa, essere pronte a utilizzare ≥ 1 metodo contraccettivo efficace (≤ 1% di tasso di fallimento) durante lo studio e per 30 giorni dopo la visita di fine trattamento (EOT). I metodi contraccettivi efficaci sono considerati:

   • Ormonali (ad esempio pillola contraccettiva, cerotto, impianto intramuscolare o iniezione); O
   • Metodo a doppia barriera, cioè (a) preservativo (maschio o femmina) o (b) diaframma, con spermicida; O
   • Dispositivo intrauterino (IUD); O
   • Vasectomia (partner); O
   • Astinenza sessuale
6. Deve fornire il consenso informato scritto e accettare di rispettare il protocollo di sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o presenza di altre patologie epatiche concomitanti tra cui:

   • Infezione da virus dell'epatite C (HCV); i partecipanti con infezione attiva da epatite B (HBV) saranno esclusi, tuttavia, i partecipanti che hanno sieroconvertito (antigene di superficie dell'epatite B [Hbs Ag] e antigene e dell'epatite B [Hbe Ag] negativi) possono essere inclusi dopo aver consultato il monitor medico.
   • Colangite sclerosante primitiva (PSC)
   • Malattia epatica alcolica
   • Malattia epatica autoimmune definita o epatite sovrapposta
   • Steatoepatite non alcolica (NASH)
   • Sindrome di Gilbert (dovuta all'interpretazione dei livelli di bilirubina)

2. Presenza di complicanze cliniche della CBP o scompenso epatico clinicamente significativo, tra cui:

   • Storia di trapianto di fegato, attuale collocamento in una lista di trapianti di fegato o attuale punteggio del modello per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD) ≥ 15
   • Ipertensione portale con complicanze, tra cui: varici gastriche o esofagee note, ascite scarsamente controllata o resistente ai diuretici, anamnesi di sanguinamento da varici o interventi terapeutici o profilattici correlati (ad esempio, beta-bloccanti, inserimento di bande varici o shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPS] ), o encefalopatia epatica
   • Cirrosi con complicanze, compresa anamnesi o presenza di: peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare, bilirubina > 2x ULN
   • Sindrome epatorenale (tipo I o II) o Screening della creatinina sierica > 2 mg/decilitro dL) (178 micromole [µmol])/litro [L])
3. Saranno esclusi i partecipanti con prurito grave o quelli che richiedono un trattamento sistemico per il prurito (ad esempio, con sequestranti degli acidi biliari [BAS] o rifampicina) entro 2 mesi dal giorno 0

4. È vietata la somministrazione dei seguenti farmaci come di seguito specificato:

   • Proibito 6 mesi prima del giorno 0 e per tutta la durata dello studio (ovvero, fino all'ultima dose e/o EOT): azatioprina, colchicina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetile, pentossifillina; fenofibrato o altri fibrati; budesonide e altri corticosteroidi sistemici; farmaci potenzialmente epatotossici (inclusi α-metil-dopa, acido valproico sodico, isoniazide o nitrofurantoina)
   • Proibito 12 mesi prima del giorno 0 e per tutta la durata della sperimentazione (ovvero fino all'ultima dose e/o EOT): anticorpi o immunoterapia diretta contro le interleuchine o altre citochine o chemochine
5. I partecipanti che hanno precedentemente partecipato a una sperimentazione clinica di OCA non saranno autorizzati a partecipare
6. Storia o presenza di aritmie cardiache clinicamente rilevanti che possono influenzare la sopravvivenza durante lo studio, o prolungamento dell'intervallo QT o QTc di screening (pretrattamento) > 500 millisecondi (msec)
7. Se femmina: gravidanza nota o test di gravidanza sulle urine positivo (confermato da un test di gravidanza su siero positivo) o allattamento
8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Presenza di qualsiasi altra malattia o condizione che interferisca con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, compreso il metabolismo dei sali biliari nell'intestino. Saranno esclusi i partecipanti con malattia infiammatoria intestinale o sottoposti a procedure di bypass gastrico (la fascia addominale gastrica è accettabile).
10. Condizioni mediche che possono causare aumenti non epatici dell'ALP (ad esempio, morbo di Paget) o che possono ridurre l'aspettativa di vita a < 2 anni, compresi i tumori noti (eccetto i carcinomi in situ o altre condizioni stabili e relativamente benigne come la leucemia linfatica cronica)
11. Altre condizioni mediche clinicamente significative che non sono ben controllate o per le quali si prevede che le esigenze terapeutiche cambieranno durante lo studio
12. Modifiche previste agli attuali farmaci concomitanti durante il corso della sperimentazione
13. Storia di abuso di alcol, definito come consumo di oltre 210 ml di alcol a settimana (ovvero l'equivalente di quattordici bicchieri di vino da 4 once (125 ml) o quattordici lattine/bottiglie di birra da 12 once) o abuso di altre sostanze entro 1 anno prima del giorno 0
14. Partecipazione a un altro studio sperimentale di farmaci, biologici o dispositivi medici entro 30 giorni prima dello screening
15. Storia di non conformità con regimi medici o partecipanti considerati potenzialmente inaffidabili
16. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima del Giorno 0
17. Instabilità mentale o incompetenza, tali da rendere incerta la validità del consenso informato o il rispetto della sperimentazione