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Cellules tueuses naturelles activées par ALT-801 après induction FLAG pour la leucémie myéloïde aiguë

2 janvier 2014 mis à jour par: Altor BioScience

Une étude monocentrique de phase I en ouvert sur ALT-801 pour la maturation ex vivo et le reciblage in vivo de cellules tueuses naturelles haploidentiques délivrées après la fludarabine, la cytarabine et le G-CSF chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Il s'agit d'un essai clinique de phase I monocentrique en ouvert visant à administrer des cellules tueuses naturelles (NK) haploidentiques mûries ex vivo avec ALT-801, suivies de perfusions intraveineuses d'ALT-801 chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante/réfractaire. L'étude sera menée au M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) et au MDACC Children's Cancer Hospital à Houston, au Texas.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT) est un traitement efficace de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et du syndrome myélodysplasique (SMD). Pour les patients transplantés en première rémission ou avec un SMD à faible risque, environ 60 % des patients ont atteint une survie sans maladie à long terme. Les patients atteints de leucémie récidivante ont un moins bon pronostic; le taux de survie sans maladie à long terme pour la LAM en rechute est de 5 à 10 % sans greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Avec la GCSH, la survie après rechute approche les 40 %, mais le succès dépend en grande partie de la rémission ou non des patients au moment de la greffe. De nombreux patients en rechute ont une maladie chimiorésistante réfractaire et n'atteignent jamais la rémission pour être éligibles à une GCSH potentiellement curative, ou développent des comorbidités importantes et compliquées au cours de la réinduction intensive prolongée de leur maladie. Ainsi, des stratégies améliorées pour obtenir une rémission chez les patients en rechute avant la transplantation sont essentielles pour améliorer la survie de ces patients. La LAM récidivante/réfractaire nécessite une rémission avant la GCSH allogénique pour une survie optimale, mais répond mal à la chimiothérapie. Les perfusions de cellules sanguines périphériques enrichies en NK et haploidentiques d'antigène leucocytaire humain (HLA) peuvent augmenter la chimiothérapie d'induction chez les patients présentant une LAM à mauvais pronostic, mais il existe des toxicités importantes liées aux perfusions d'IL-2 administrées pour une activité optimale des cellules NK. Le but de cet essai est d'estimer la toxicité et la faisabilité du traitement de la LMA récidivante/réfractaire avec une chimiothérapie FLAG suivie de cellules tueuses naturelles (NK) haploidentiques dérivées d'un donneur en utilisant ALT-801 pour l'activation des cellules NK ex vivo et in vivo comme alternative à interleukine-2 (IL-2).

ALT-801 est une protéine de fusion génétiquement modifiée, c'est-à-dire une protéine unique fabriquée en combinant l'ADN de deux gènes différents ou plus. ALT-801 est une combinaison d'IL-2 (une protéine importante pour stimuler les cellules immunitaires) et d'une partie de liaison qui reconnaît les cellules tumorales.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la faisabilité d'un produit de cellules NK de donneur allogénique infusé et d'ALT-801 à la suite d'un régime de préparation FLAG pour traiter la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire. Le critère principal d'évaluation de la toxicité est l'absence de toxicité de grade 2 liée au produit des cellules NK ou à l'ALT-801, à l'exclusion de la fièvre de grade 2, de la rigidité/des frissons, de la fatigue, des vomissements/nausées, du prurit/démangeaisons, du déséquilibre électrolytique, de l'hypoalbuminémie ou de la lymphopénie dans les 21 jours de la perfusion de produit ALT-801 ou de cellules NK. Le critère principal de faisabilité est défini comme étant capable d'infuser des cellules NK à la dose cellulaire maximale tolérée ou au niveau de dose le plus élevé au jour 0 et de compléter les 8 doses prévues d'ALT-801, avec une sécurité qui ne dépasse pas les limites de toxicité, chez supérieur ou égal à 7 sujets sur 10.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 59 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion des destinataires :

  1. Patients atteints de LAM en rechute, y compris ceux atteints d'une maladie du SNC ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, ou de LAM primaire réfractaire (LAM primaire dont la rémission a échoué après au moins deux cycles de traitement d'induction)
  2. Pour les patients des cohortes 2 à 4, disponibilité d'un donneur de cellules souches du sang périphérique haploidentique familial sélectionné pour la meilleure réactivité possible au KIR
  3. Le patient a entre 2 et 59 ans inclus
  4. Le patient doit avoir récupéré des toxicités liées au traitement des agents cytotoxiques antérieurs reçus dans les 4 semaines précédant le début du traitement sur ce protocole, à l'exception des cytopénies résultant d'une maladie persistante et de l'alopécie
  5. Échelle de performance de Zubrod (voir l'annexe C) ≤ 2 ou Lansky (voir l'annexe D) > 60

  6. Fonction rénale adéquate définie comme :

    • Pour les adultes créatinine sérique < 2 mg/dL
    • Pour les enfants, créatinine sérique < 2 mg/dL ou < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (selon la valeur la plus basse) Si taux de créatinine anormal, clairance de la créatinine sur 24 h > 60 mL/min/1,73 m^2
  7. Fonction hépatique adéquate, définie comme : bilirubine totale ≤ 2 mg/dL et SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN pour l'âge (sauf si la maladie de Gilbert ou une fonction hépatique anormale due à une maladie primaire)
  8. Symptômes pulmonaires contrôlés par médicaments et oxymétrie de pouls > 92 % air ambiant
  9. Classement de la New York Heart Association < III
  10. Test sérique négatif pour exclure une grossesse dans les 2 semaines précédant l'enregistrement chez les femmes en âge de procréer (non-potentiel de procréer défini comme préménarché, supérieur à un an après la ménopause ou stérilisé chirurgicalement)
  11. Les hommes et les femmes sexuellement actifs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception considérée comme efficace et médicalement acceptable par l'investigateur
  12. Sérologie négative pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Critères d'exclusion des destinataires :

  1. Thérapies expérimentales dans les 4 semaines précédant le début du traitement selon ce protocole
  2. Insuffisance cardiaque congestive < 6 mois avant le dépistage
  3. Angine de poitrine instable < 6 mois avant le dépistage
  4. Infarctus du myocarde < 6 mois avant le dépistage

Critères d'inclusion des donneurs :

  1. Relatif au destinataire (frère, parent, progéniture, progéniture d'un frère ou d'une sœur)
  2. HLA-haploidentique au receveur (il n'est pas nécessaire de re-tester s'il a déjà été effectué précédemment, à condition que des copies des résultats originaux soient disponibles)
  3. Capable et désireux de subir une aphérèse
  4. Disposé à donner du sang pour l'évaluation de base du chimérisme
  5. Test sérique négatif pour exclure une grossesse dans les deux semaines précédant l'enregistrement chez les femmes en âge de procréer (potentiel de non-procréation défini comme préménarché, plus d'un an après la ménopause ou stérilisé chirurgicalement)
  6. Le donneur doit répondre aux critères d'éligibilité institutionnels pour le don de cellules souches sanguines allogéniques, y compris le panel de dépistage des maladies infectieuses (hépatite B, hépatite C, VIH, CMV et virus du Nil occidental) et les études CBC, différentielles et plaquettaires
  7. Le donneur doit répondre aux critères d'éligibilité des donneurs de cellules souches tels qu'énoncés dans la sous-partie C du 21 CFR 1271

  8. Le donneur préféré sera sélectionné comme le plus alloréactif parmi les donneurs apparentés haploidentiques disponibles sur la base de l'alloréactivité prédite des cellules NK en utilisant le type HLA du receveur et du donneur. Si nécessaire, le meilleur des donneurs également alloréactifs sera déterminé par type de donneur KIR. L'alloréactivité NK est définie comme o Un gène KIR est présent sur les cellules NK du donneur pour lesquelles

    • l'haplotype HLA (ligand KIR) du récepteur KIR en question est absent chez le receveur, et
    • l'haplotype HLA (ligand KIR) du récepteur KIR en question est présent dans le donneur

Critères d'exclusion des donneurs :

  1. Infection active (définie comme sous traitement antimicrobien et/ou fébrile)
  2. Femmes enceintes
  3. Femelles allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: DRAPEAU + Cellules NK + ALT-801
Médicament: G-CSF
5 mcg/kg par jour du jour -7 jusqu'au post-nadir ANC > 1000
Médicament: Cytarabine
2 g/m2 par jour du jour -6 au jour -2
Médicament: Fludarabine
30 mg/m2 par jour du jour -6 au jour -2
Biologique: Donneur de cellules Natural Killer (NK)
Perfusé une fois le jour 0. Quatre cohortes de doses croissantes recevant 0, 1, 10 ou 20 x 10^6 cellules/Kg
Biologique: ALT-801
0,04 mg/kg IV trois fois par semaine pour 8 doses à partir du jour +2

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée de cellules NK
Délai: 18 mois
Déterminé par la dose maximale tolérée de cellules NK pouvant être administrée en association avec l'ALT-801, moins d'un tiers des patients présentant des toxicités limitant la dose liées aux cellules NK ou à l'ALT-801.
18 mois
Sécurité de livraison des cellules NK et ALT-801 en combinaison avec FLAG
Délai: 6 mois après la fin de l'étude
Déterminé par le fait que la dose maximale tolérée de cellules NK peut être administrée en association avec la chimiothérapie ALT-801 et FLAG sans dépasser un taux de 0,28 pour les toxicités >= degré 3 (10 % au-dessus de la thérapie FLAG seule) pendant la période de traitement.
6 mois après la fin de l'étude

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
État d'activation des cellules NK après activation avec ALT-801
Délai: 6 mois après la fin de l'étude
L'état d'activation des cellules NK activées par ALT-801 sera déterminé en mesurant la dégranulation des cellules NK par rapport à des cibles standardisées et en comparant avec des cellules NK fraîchement obtenues.
6 mois après la fin de l'étude
Persistance in vivo et fonction des cellules NK haploidentiques activées avec ALT-801.
Délai: 6 mois après la fin de l'étude
Déterminé en mesurant les niveaux de cellules NK du donneur dans le sang et leur dégranulation par rapport à des cibles standardisées.
6 mois après la fin de l'étude
Réponse globale à ce régime
Délai: 6 mois après la fin de l'étude
Déterminé selon les critères de réponse AML dans les directives de pratique du NCCN pour l'oncologie v.1.2008.
6 mois après la fin de l'étude
Taux de greffe de cellules souches et délai de greffe
Délai: 6 mois après la fin de l'étude
Déterminé en signalant à quelle fréquence et à quel moment les patients obtiennent une rémission et un état de santé suffisants pour recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques comme traitement définitif après avoir reçu cette combinaison de chimiothérapie, de thérapie cellulaire et d'immunothérapie.
6 mois après la fin de l'étude
Immunogénicité de l'ALT-801
Délai: 6 mois après la fin de l'étude
Déterminé en mesurant les taux d'anticorps anti-ALT-801 dans le sérum avant le traitement et à la fin du traitement.
6 mois après la fin de l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Altor BioScience

Collaborateurs

M.D. Anderson Cancer Center

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Hing C Wong, PhD, Altor BioScience

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2011

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 octobre 2013

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 novembre 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 novembre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 novembre 2011

Première publication (ESTIMATION)

23 novembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

3 janvier 2014

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 janvier 2014

Dernière vérification

1 janvier 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CA-ALT-801-02-08

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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