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ALT-801-aktivierte natürliche Killerzellen nach FLAG-Induktion bei akuter myeloischer Leukämie

2. Januar 2014 aktualisiert von: Altor BioScience

Eine Single-Center-Open-Label-Phase-I-Studie von ALT-801 für die Ex-vivo-Reifung und das In-vivo-Retargeting von haploidentischen natürlichen Killerzellen, die nach Fludarabin, Cytarabin und G-CSF bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie verabreicht wurden

Dies ist eine offene klinische Studie der Phase I an einem Zentrum zur Verabreichung von haploidentischen natürlichen Killerzellen (NK), die ex vivo mit ALT-801 gereift sind, gefolgt von intravenösen Infusionen von ALT-801 bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML). Die Studie wird am M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) und am MDACC Children's Cancer Hospital in Houston, Texas, durchgeführt.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (SCT) ist eine wirksame Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) und des myelodysplastischen Syndroms (MDS). Bei Patienten, die in erster Remission oder mit Niedrigrisiko-MDS transplantiert wurden, haben ungefähr 60 % der Patienten ein langfristiges krankheitsfreies Überleben erreicht. Patienten mit rezidivierender Leukämie haben ein schlechteres Ergebnis; die langfristige krankheitsfreie Überlebensrate für rezidivierende AML beträgt 5-10 % ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Bei der HSCT liegt die Überlebensrate nach einem Rückfall bei 40 %, aber der Erfolg hängt stark davon ab, ob sich die Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation in Remission befinden. Viele rezidivierte Patienten haben eine refraktäre chemoresistente Erkrankung und erreichen niemals eine Remission, um für eine potenziell kurative HSZT in Frage zu kommen, oder entwickeln signifikante komplizierende Komorbiditäten während der anhaltenden intensiven Reinduktion ihrer Erkrankung. Daher sind verbesserte Strategien zum Erreichen einer Remission bei rezidivierten Patienten vor der Transplantation entscheidend für die Verbesserung des Überlebens dieser Patienten. Eine rezidivierende/refraktäre AML erfordert eine Remission vor einer allogenen HSCT für ein optimales Überleben, spricht aber schlecht auf eine Chemotherapie an. Humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-haploidentische, NK-angereicherte periphere Blutzelleninfusionen können die Induktionschemotherapie bei Patienten mit AML mit schlechter Prognose verstärken, aber es gibt signifikante Toxizitäten im Zusammenhang mit den IL-2-Infusionen, die für eine optimale NK-Zellaktivität verabreicht werden. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Toxizität und Durchführbarkeit der Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML mit FLAG-Chemotherapie, gefolgt von haploidentischen, von Spendern stammenden natürlichen Killerzellen (NK) unter Verwendung von ALT-801 für die Ex-vivo- und In-vivo-NK-Zellaktivierung als Alternative zu abzuschätzen Interleukin-2 (IL-2).

ALT-801 ist ein gentechnisch hergestelltes Fusionsprotein, d. h. ein einzelnes Protein, das durch Kombinieren der DNA von zwei oder mehr verschiedenen Genen hergestellt wird. ALT-801 ist eine Kombination aus IL-2 (ein wichtiges Protein zur Stimulierung von Immunzellen) und einem bindenden Teil, der Tumorzellen erkennt.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit eines infundierten allogenen Spender-NK-Zellprodukts und von ALT-801 nach einem präparativen FLAG-Schema zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie. Der primäre Endpunkt für die Toxizität ist das Fehlen einer NK-Zellprodukt- oder ALT-801-bedingten Grad-2-Toxizität, ausgenommen Grad-2-Fieber, Rigor/Schüttelfrost, Müdigkeit, Erbrechen/Übelkeit, Pruritus/Juckreiz, Elektrolytstörungen, Hypoalbuminämie oder Lymphopenie innerhalb von 21 Tagen der ALT-801- oder NK-Zellprodukt-Infusion. Der primäre Endpunkt der Durchführbarkeit ist definiert als die Fähigkeit, NK-Zellen mit der maximal tolerierten Zelldosis oder der höchsten Dosis am Tag 0 zu infundieren und alle 8 geplanten Dosen von ALT-801 zu vervollständigen, mit einer Sicherheit, die die Toxizitätsgrenzen nicht überschreitet, in mehr als oder gleich 7 von 10 Fächern.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 59 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien für Empfänger:

  1. Patienten mit rezidivierter AML, einschließlich Patienten mit ZNS-Erkrankung oder vorheriger hämatopoetischer Stammzelltransplantation, oder primär refraktärer AML (primäre AML, bei der die Remission nach mindestens zwei Zyklen der Induktionstherapie fehlgeschlagen ist)
  2. Für Patienten der Kohorten 2 bis 4 Verfügbarkeit eines Spenders peripherer Blutstammzellen aus haploidenter Familie, der aufgrund der bestmöglichen KIR-Reaktivität ausgewählt wurde
  3. Der Patient ist zwischen 2 und 59 Jahre alt, einschließlich
  4. Der Patient muss sich von den behandlungsbedingten Toxizitäten vorheriger zytotoxischer Mittel erholt haben, die in den 4 Wochen vor Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll erhalten wurden, mit Ausnahme von Zytopenien infolge einer persistierenden Erkrankung und Alopezie
  5. Zubrod-Leistungsskala (siehe Anhang C) ≤ 2 oder Lansky (siehe Anhang D) > 60

  6. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

    • Für Erwachsene Serum-Kreatinin < 2 mg/dL
    • Für Kinder Serum-Kreatinin < 2 mg/dl oder < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (je nachdem, welcher Wert niedriger ist) Bei abnormalem Kreatininspiegel, 24-Stunden-Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2
  7. Angemessene Leberfunktion, definiert als: Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl und SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN für das Alter (außer Gilbert-Krankheit oder abnormale Leberfunktion aufgrund der Primärerkrankung)
  8. Lungensymptome kontrolliert durch Medikation und Pulsoximetrie > 92 % Raumluft
  9. Klassifikation der New York Heart Association < III
  10. Negativer Serumtest zum Ausschluss einer Schwangerschaft innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung bei Frauen im gebärfähigen Alter (nicht gebärfähiges Alter definiert als prämenarchal, mehr als ein Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert)
  11. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Form der Empfängnisverhütung zu verwenden, die vom Ermittler als wirksam und medizinisch akzeptabel angesehen wird
  12. Negative Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV)

Ausschlusskriterien für Empfänger:

  1. Prüftherapien in den 4 Wochen vor Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll
  2. Herzinsuffizienz < 6 Monate vor dem Screening
  3. Instabile Angina pectoris < 6 Monate vor dem Screening
  4. Myokardinfarkt < 6 Monate vor dem Screening

Einschlusskriterien für Spender:

  1. Bezug zum Empfänger (Geschwister, Eltern, Nachkommen, Nachkommen eines Geschwisters)
  2. HLA-haploidentisch mit dem Empfänger (muss nicht erneut getestet werden, wenn dies bereits früher durchgeführt wurde, sofern Kopien der ursprünglichen Ergebnisse verfügbar sind)
  3. Fähigkeit und Bereitschaft zur Apherese
  4. Bereit, Blut für die grundlegende Chimärismus-Beurteilung zu spenden
  5. Negativer Serumtest zum Ausschluss einer Schwangerschaft innerhalb von zwei Wochen vor der Registrierung bei Frauen im gebärfähigen Alter (nicht gebärfähiges Potential definiert als prämenarchal, mehr als ein Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert)
  6. Der Spender muss die institutionellen Eignungskriterien für die Spende allogener Blutstammzellen erfüllen, einschließlich Screening-Panel für Infektionskrankheiten (Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, CMV und West-Nil-Virus) und CBC-, Differential- und Thrombozytenstudien
  7. Der Spender muss die Eignungskriterien für Stammzellspender gemäß 21 CFR 1271 Unterabschnitt C erfüllen

  8. Der bevorzugte Spender wird als der alloreaktivste der verfügbaren haploidentisch verwandten Spender auf der Grundlage der vorhergesagten NK-Zell-Alloreaktivität unter Verwendung des Empfänger- und Spender-HLA-Typs ausgewählt. Falls erforderlich, werden die besten gleich alloreaktiven Spender nach Spender-KIR-Typ bestimmt. NK-Alloreaktivität ist definiert als o Ein KIR-Gen ist auf den Spender-NK-Zellen vorhanden, für das

    • der HLA-Haplotyp (KIR-Ligand) für den fraglichen KIR-Rezeptor beim Empfänger fehlt und
    • der HLA-Haplotyp (KIR-Ligand) für den fraglichen KIR-Rezeptor im Spender vorhanden ist

Spender-Ausschlusskriterien:

  1. Aktive Infektion (definiert als unter antimikrobieller Therapie und/oder fieberhaft)
  2. Schwangere Weibchen
  3. Stillende Frauen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: FLAG + NK-Zellen + ALT-801
Arzneimittel: G-CSF
5 mcg/kg täglich von Tag -7 bis Post-Nadir ANC > 1000
Arzneimittel: Cytarabin
2 g/m2 täglich von Tag -6 bis -2
Arzneimittel: Fludarabin
30 mg/m2 täglich von Tag -6 bis -2
Biologisch: Donor Natural Killer (NK)-Zellen
Einmal am Tag 0 infundiert. Vier Kohorten mit steigenden Dosen, die 0, 1, 10 oder 20 x 10^6 Zellen/kg erhalten
Biologisch: ALT-801
0,04 mg/kg IV dreimal wöchentlich für 8 Dosen, beginnend am Tag +2

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis von NK-Zellen
Zeitfenster: 18 Monate
Bestimmt durch die maximal tolerierte Dosis von NK-Zellen, die in Kombination mit ALT-801 verabreicht werden kann, erfahren weniger als 1/3 der Patienten dosislimitierende Toxizitäten im Zusammenhang mit den NK-Zellen oder ALT-801.
18 Monate
Sicherheit der Abgabe von NK-Zellen und ALT-801 in Kombination mit FLAG
Zeitfenster: 6 Monate nach Studienabschluss
Bestimmt dadurch, ob die maximal tolerierte Dosis von NK-Zellen in Kombination mit ALT-801 und FLAG-Chemotherapie gegeben werden kann, ohne eine Rate von 0,28 für Toxizitäten >= Grad 3 (10 % über derjenigen der FLAG-Therapie allein) während des Behandlungszeitraums zu überschreiten.
6 Monate nach Studienabschluss

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Aktivierungsstatus von NK-Zellen nach Aktivierung mit ALT-801
Zeitfenster: 6 Monate nach Studienabschluss
Der Aktivierungsstatus von ALT-801-aktivierten NK-Zellen wird bestimmt, indem die NK-Zell-Degranulation gegen standardisierte Ziele gemessen und mit frisch gewonnenen NK-Zellen verglichen wird.
6 Monate nach Studienabschluss
In-vivo-Persistenz und Funktion von mit ALT-801 aktivierten haploidentischen NK-Zellen.
Zeitfenster: 6 Monate nach Studienabschluss
Ermittelt durch Messung der Spender-NK-Zellen im Blut und deren Degranulation im Vergleich zu standardisierten Zielen.
6 Monate nach Studienabschluss
Gesamtreaktion auf dieses Regime
Zeitfenster: 6 Monate nach Studienabschluss
Ermittelt gemäß den AML-Ansprechkriterien in den NCCN Practice Guidelines for Oncology v.1.2008.
6 Monate nach Studienabschluss
Rate der Stammzelltransplantation und die Zeit bis zur Transplantation
Zeitfenster: 6 Monate nach Studienabschluss
Bestimmt durch die Angabe, wie oft und zu welchem ​​Zeitpunkt Patienten nach Erhalt dieser Kombination aus Chemotherapie, Zelltherapie und Immuntherapie eine ausreichende Remission und einen ausreichenden Gesundheitszustand erreichen, um eine hämatopoetische Stammzelltransplantation als endgültige Therapie zu erhalten.
6 Monate nach Studienabschluss
ALT-801-Immunogenität
Zeitfenster: 6 Monate nach Studienabschluss
Bestimmt durch Messung der Anti-ALT-801-Antikörperspiegel im Serum vor der Behandlung und am Ende der Behandlung.
6 Monate nach Studienabschluss

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Altor BioScience

Mitarbeiter

M.D. Anderson Cancer Center

Ermittler

  • Studienleiter: Hing C Wong, PhD, Altor BioScience

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2011

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. Oktober 2013

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. November 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. November 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. November 2011

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

23. November 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

3. Januar 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Januar 2014

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CA-ALT-801-02-08

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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