急性骨髄性白血病に対するFLAG誘導後のALT-801活性化ナチュラルキラー細胞
再発/難治性急性骨髄性白血病患者におけるフルダラビン、シタラビン、およびG-CSFの後に送達されたハプロ同一性ナチュラルキラー細胞のex Vivo成熟およびin vivoリターゲティングのためのALT-801の単一施設非盲検第I相試験
調査の概要
詳細な説明
造血幹細胞移植 (SCT) は、急性骨髄性白血病 (AML) および骨髄異形成症候群 (MDS) の有効な治療法です。 最初の寛解期または低リスクの MDS で移植された患者の場合、約 60% の患者が長期無病生存を達成しています。 白血病が再発した患者の転帰は不良です。再燃した AML の長期無病生存率は、造血幹細胞移植 (HSCT) なしで 5 ～ 10% です。 HSCT では、再発後の生存率は 40% に近づきますが、成功は、移植時に患者が寛解しているかどうかに大きく依存します。 多くの再発患者は難治性化学療法抵抗性疾患を患っており、根治の可能性がある HSCT の対象となる寛解を達成することは決してないか、または疾患の長期間にわたる集中的な再導入中に重大な合併症を引き起こす併存疾患を発症することはありません。 したがって、移植前に再発患者の寛解を達成するための改善された戦略は、これらの患者の生存率を改善するために重要です。 再発/難治性 AML では、最適な生存のために同種 HSCT の前に寛解が必要ですが、化学療法に対する反応は不十分です。 ヒト白血球抗原（HLA）-ハプロ同一の NK 濃縮末梢血細胞注入は、予後不良の AML 患者の導入化学療法を増強する可能性がありますが、最適な NK 細胞活性のために与えられる IL-2 注入に関連する重大な毒性があります。 この試験の目的は、再発/難治性AMLをFLAG化学療法とそれに続くハプロ同一ドナー由来のナチュラルキラー（NK）細胞で治療することの毒性と実現可能性を推定することです。インターロイキン-2 (IL-2)。
ALT-801 は、遺伝子操作された融合タンパク質、つまり、2 つ以上の異なる遺伝子の DNA を組み合わせて作られた単一のタンパク質です。 ALT-801 は、IL-2 (免疫細胞を刺激するための重要なタンパク質) と腫瘍細胞を認識する結合部分の組み合わせです。
この研究の主な目的は、再発/難治性急性骨髄性白血病を治療するためのFLAG準備レジメンに続く注入された同種異系ドナーNK細胞製品とALT-801の安全性と実現可能性を評価することです。 毒性の主要評価項目は、21 日以内に NK 細胞製品または ALT-801 関連のグレード 2 の毒性がないことです。ただし、グレード 2 の発熱、悪寒/悪寒、疲労、嘔吐/吐き気、掻痒/かゆみ、電解質の不均衡、低アルブミン血症またはリンパ球減少症は除きます。 ALT-801またはNK細胞製品の注入の。 実現可能性の主要評価項目は、0 日目に最大許容細胞用量または最高用量レベルで NK 細胞を注入し、毒性限界を超えない安全性で ALT-801 の 8 回の計画用量すべてを完了できることとして定義されます。 10人中7人以上。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- MD Anderson Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
受信者の包含基準:
- -CNS疾患または以前の造血幹細胞移植、または原発性難治性AML（少なくとも2サイクルの寛解導入療法に失敗した原発性AML）を含む再発AMLの患者
- コホート 2 ～ 4 の患者の場合、可能な限り最高の KIR 反応性のために選択されたハプロイデンシャルファミリーの末梢血幹細胞ドナーの利用可能性
- -患者は2歳から59歳までです
- -患者は、このプロトコルでの治療を開始する前の4週間以内に受けた以前の細胞毒性剤の治療関連毒性から回復している必要があります。ただし、持続性疾患に起因する血球減少症、および脱毛症は除きます。
- Zubrod パフォーマンス スケール (付録 C を参照) ≤ 2 または Lansky (付録 D を参照) > 60
以下のように定義される適切な腎機能：
- 成人の場合、血清クレアチニン < 2 mg/dL
- 小児の場合 血清クレアチニン < 2 mg/dL または年齢の正常上限値 (ULN) の 2 倍未満 (いずれか小さい方) クレアチニン値が異常な場合、24 時間クレアチニンクリアランス > 60 mL/min/1.73m^2
- -適切な肝機能、次のように定義：総ビリルビン≤2 mg / dLおよびSGPT（ALT）≤2.5 x年齢のULN（ギルバート病または原疾患による異常な肝機能を除く）
- 肺症状は投薬とパルスオキシメトリーで制御 > 92% 室内空気
- ニューヨーク心臓協会分類 < III
- -出産の可能性のある女性の登録前2週間以内の妊娠を除外するための陰性血清検査（非出産の可能性は、初潮前、閉経後1年以上、または外科的に不妊と定義されています）
- -出産の可能性のある性的に活発な男性と女性は、治験責任医師が効果的で医学的に許容できると考えられる避妊法を使用することに同意する必要があります
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清学的陰性
受信者除外基準:
- -このプロトコルで治療を開始する前の4週間の調査治療
- -スクリーニング前の6か月未満のうっ血性心不全
- -スクリーニングの6か月前の不安定狭心症
- -スクリーニングの6か月前の心筋梗塞
ドナーの包含基準:
- 受信者に関連する (兄弟、親、子孫、兄弟の子孫)
- レシピエントとHLAハプロ同一性（元の結果のコピーが入手可能であれば、以前に実施された場合は再検査する必要はありません）
- -アフェレーシスを受けることができ、喜んで
- -ベースラインのキメリズム評価のために献血する意思がある
- -出産の可能性のある女性の登録前2週間以内の妊娠を除外するための陰性血清検査（初潮前、閉経後1年以上、または外科的に不妊と定義された非出産の可能性）
- -ドナーは、感染症スクリーニングパネル（B型肝炎、C型肝炎、HIV、CMV、西ナイルウイルス）およびCBC、鑑別および血小板研究を含む、同種造血幹細胞寄付の制度的適格基準を満たす必要があります
- ドナーは、21 CFR 1271 サブパート C に規定されている幹細胞ドナーの適格基準を満たさなければなりません
好ましいドナーは、レシピエントおよびドナーのHLAタイプを使用して予測されたNK細胞のアロ反応性に基づいて、利用可能なハプロ同一性関連ドナーの中で最もアロ反応性が高いものとして選択される。 必要に応じて、同等にアロ反応性のあるドナーの中で最も優れたものを、ドナーの KIR タイプによって決定します。 NK アロ反応性は次のように定義されます o KIR 遺伝子がドナー NK 細胞に存在し、
- 問題のKIR受容体のHLAハプロタイプ（KIRリガンド）がレシピエントに存在しない、および
- 問題のKIR受容体のHLAハプロタイプ（KIRリガンド）がドナーに存在する
ドナー除外基準:
- 活動性感染症（抗菌薬療法および/または発熱と定義）
- 妊娠中の女性
- 授乳中の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：FLAG + NK細胞 + ALT-801
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-7 日目から最下点後 ANC > 1000 まで毎日 5 mcg/kg
-6 日目から -2 日目まで毎日 2 g/m2
-6 日目から -2 日目まで毎日 30 mg/m2
0 日目に 1 回注入。0、1、10、または 20 x 10^6 細胞/Kg の投与量を漸増する 4 つのコホート
+2 日目から 0.04 mg/kg を週 3 回 IV で 8 回投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NK細胞の最大耐量
時間枠：18ヶ月
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ALT-801と組み合わせて投与できるNK細胞の最大耐量によって決定され、患者の1/3未満がNK細胞またはALT-801に関連する用量制限毒性を経験します。
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18ヶ月
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NK細胞とALT-801をFLAGと組み合わせて送達することの安全性
時間枠：学習が完了してから 6 か月後
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治療期間中に NK 細胞の最大耐用量を ALT-801 および FLAG 化学療法と組み合わせて投与しても、グレード 3 以上の毒性の割合が 0.28 (FLAG 療法単独の場合より 10% 高い) を超えないかどうかによって決定されます。
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学習が完了してから 6 か月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ALT-801による活性化後のNK細胞の活性化状態
時間枠：学習が完了してから 6 か月後
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ALT-801活性化NK細胞の活性化状態は、標準化された標的に対するNK細胞の脱顆粒を測定し、新たに得られたNK細胞と比較することによって決定されます。
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学習が完了してから 6 か月後
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ALT-801で活性化されたハプロ同一NK細胞のin vivoでの持続性と機能。
時間枠：学習が完了してから 6 か月後
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血液中のドナー NK 細胞のレベルと標準化されたターゲットに対する脱顆粒を測定することによって決定されます。
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学習が完了してから 6 か月後
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このレジメンに対する全体的な反応
時間枠：学習が完了してから 6 か月後
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NCCN Practice Guidelines for Oncology v.1.2008 の AML Response Criteria に従って決定。
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学習が完了してから 6 か月後
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幹細胞移植率と移植までの時間
時間枠：学習が完了してから 6 か月後
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化学療法、細胞療法、および免疫療法の組み合わせを受けた後、患者が根治的治療として造血幹細胞移植を受けるのに十分な寛解と健康状態を達成する頻度と時期を報告することによって決定されます。
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学習が完了してから 6 か月後
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ALT-801の免疫原性
時間枠：学習が完了してから 6 か月後
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治療前および治療終了時の血清中の抗ALT-801抗体のレベルを測定することによって決定されます。
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学習が完了してから 6 か月後
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：Hing C Wong, PhD、Altor BioScience
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予期された)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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