Étude sur AUY922 dans le cancer du pancréas métastatique résistant à la chimiothérapie de première ligne

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome du pancréas avec maladie métastatique
• Les patients ont reçu au moins un traitement anticancéreux systémique antérieur pour leur maladie avancée, qui peut inclure un schéma thérapeutique à base de gemcitabine ou de 5-FU. Les patients atteints d'une maladie réséquée qui rechutent dans les 6 mois suivant la fin de la gemcitabine adjuvante seraient également éligibles.
• Patients présentant une maladie évolutive (confirmation radiologique requise) après au moins une ligne de chimiothérapie pour adénocarcinome pancréatique. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST. Les lésions irradiées ne sont évaluables que pour la progression de la maladie.
• L'âge du patient est ≥ 18 ans
• Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure pour la prise en charge de la maladie locale à condition que la progression de la maladie ait été documentée, que toutes les toxicités aient disparu, jusqu'à un grade ≤ 1 et que la dernière fraction de radiothérapie ait été effectuée au moins 4 semaines avant la randomisation (2 semaines pour les traitements palliatifs radiothérapie).
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines

• Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les 7 jours précédant le début du traitement :

  • Hématologique:
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
  • Plaquettes (plt) ≥ 100 x 109/L
  • Biochimie:
  • Potassium dans les limites normales
  • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) et phosphore dans les limites normales
  • Magnésium au-dessus de LLN ou corrigeable avec des suppléments
  • Fonction hépatique adéquate définie comme :
  • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • DFGe ≥ 50 mL/min
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant la randomisation. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis ≥ 24 mois pour être considérées comme « sans potentiel de procréation ». Cela doit être documenté de manière appropriée dans les antécédents médicaux du patient.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire cliniquement significative ou nécessitant une intervention active
• Traitement préalable avec tout composé inhibiteur de HSP90 ou HDAC, y compris l'acide valproïque

• Patients ayant des antécédents importants de maladie cardiaque, y compris :

  • Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :
  • Antécédents (ou antécédents familiaux) de syndrome du QT long
  • QTc moyen ≥ 450 msec sur l'ECG initial
  • Antécédents de cardiopathie ischémique cliniquement manifestée ≤ 6 mois avant le début de l'étude
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche (LV) (FEVG ≤ 45 %) par MUGA ou ECHO
  • Anomalies ECG cliniquement significatives
  • Antécédents ou présence de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire ou d'arythmies ventriculaires, y compris de tachycardie ventriculaire ou de torsades de pointes
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
  • Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
  • Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament qui présente un risque relatif d'allonger l'intervalle QTc ou d'induire des torsades de pointes et qui ne peut pas être remplacé par un autre médicament ou interrompu avant le début du traitement.
  • Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque
• Patients présentant une infection active grave au moment de l'inscription ou d'autres affections médicales sous-jacentes graves qui nuiraient à la capacité du patient à recevoir un traitement selon le protocole.
• Patients présentant des métastases connues du système nerveux central. La tomodensitométrie du cerveau n'est PAS nécessaire à moins qu'il y ait suspicion de métastases du SNC.
• Les patients avec n'importe quelle condition (par ex. psychologique, géographique, etc.) qui ne permet pas le respect du protocole.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Femmes en âge de procréer ou hommes sexuellement actifs qui n'utilisent pas de contraception adéquate. Les méthodes de contraception adéquates comprennent l'utilisation de contraceptifs oraux ou de Depot-Provera, avec une méthode de barrière supplémentaire (diaphragme avec gel spermicide OU préservatifs avec spermicide); une méthode à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ET préservatif avec spermicide) ; vasectomie du partenaire et abstinence totale.

• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique avant la première dose du médicament à l'étude dans les délais suivants :

  • Radiothérapie, chimiothérapie conventionnelle : dans les 4 semaines
  • Radiothérapie palliative : dans les 2 semaines
  • Anticorps monoclonaux : dans les 4 semaines
  • Nitrosourées et mitomycine : dans les 6 semaines
  • Agents ciblés ou fouilles expérimentales : dans les 4 semaines
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale dans les 2 semaines précédant l'inscription ou qui ne se sont pas remis d'une telle thérapie.
• Patients connus pour être séropositifs. Le test n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques et de symptômes suggérant une infection par le VIH.
• Traitement par des doses thérapeutiques d'anticoagulants de type coumarine. (Dose quotidienne maximale de 2 mg, pour la perméabilité de la ligne autorisée)
• Les patients présentant des troubles connus dus à un déficit de la glucuronidation de la bilirubine (par ex. syndrome de Gilbert)
• Diarrhée non résolue ≥ CTCAE grade 2 dans les 72 heures précédant l'inscription
• Patients atteints d'insuffisance rénale aiguë ou chronique. L'insuffisance rénale chronique sera définie comme les patients qui ont une créatinine stable ≥ à 1,5 LSN et/ou un DFGe ≤ 50 ml/min. L'insuffisance rénale aiguë sera définie comme les patients qui ont une augmentation aiguë (en moins de 4 semaines) de la créatinine à ≥ 1,5 LSN et/ou eGFR ≤ 50 ml/min, qui n'a pas été résolue aux niveaux de base précédemment normaux.
• Patients atteints d'une maladie hépatique active nécessitant une intervention.
• Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement éclairé (c. patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux). Les patients aptes mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.