Badanie AUY922 w przerzutowym raku trzustki opornym na chemioterapię pierwszego rzutu

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie gruczolakoraka trzustki z przerzutami
• Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej jedną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową z powodu zaawansowanej choroby, która może obejmować schemat terapeutyczny oparty na gemcytabinie lub 5-FU. Pacjenci z resekcją choroby, u których doszło do nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii gemcytabiną, również byliby kwalifikowani.
• Pacjenci z postępującą chorobą (wymagane potwierdzenie radiologiczne) po co najmniej jednej linii chemioterapii gruczolakoraka trzustki. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, zgodnie z kryteriami RECIST. Napromieniowane zmiany można ocenić tylko pod kątem progresji choroby.
• Wiek pacjenta ≥ 18 lat
• Pacjenci mogli być wcześniej poddani radioterapii w leczeniu choroby miejscowej, pod warunkiem, że udokumentowano postęp choroby, ustąpiły wszystkie toksyczności do stopnia ≤ 1, a ostatnią część radioterapii zakończono co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją (2 tygodnie w przypadku leczenia paliatywnego radioterapia).
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni

• Pacjenci muszą mieć następujące wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

  • Hematologiczne:
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
  • Płytki krwi (plt) ≥ 100 x 109/l
  • Biochemia:
  • Potas w granicach normy
  • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) i fosfor w granicach normy
  • Magnez powyżej DGN lub możliwe do skorygowania za pomocą suplementów
  • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:
  • AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • eGFR ≥ 50 ml/min
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed randomizacją. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez ≥ 24 miesiące, aby można je było uznać za „niemogące zajść w ciążę”. Należy to odpowiednio udokumentować w historii medycznej pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z historią innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest istotny klinicznie lub wymaga aktywnej interwencji
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem HSP90 lub HDAC, w tym kwasem walproinowym

• Pacjenci z poważnymi chorobami serca w wywiadzie, w tym:

  • Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:
  • Historia (lub historia rodziny) zespołu długiego QT
  • Średni odstęp QTc ≥ 450 ms w wyjściowym EKG
  • Historia klinicznie objawiającej się choroby niedokrwiennej serca ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
  • Historia niewydolności serca lub dysfunkcji lewej komory (LV) (LVEF ≤ 45%) według MUGA lub ECHO
  • Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG
  • Historia lub obecność migotania przedsionków, trzepotania przedsionków lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu komorowego lub torsades de pointes
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
  • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę)
  • Pacjenci, którzy są obecnie leczeni jakimkolwiek lekiem, który wiąże się ze względnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc lub wywołania torsades de pointes i nie można zmienić leku na inny lub przerwać leczenia przed rozpoczęciem leczenia.
  • Obowiązkowe użycie rozrusznika serca
• Pacjenci z poważną aktywną infekcją w momencie rejestracji lub innymi poważnymi schorzeniami podstawowymi, które mogłyby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Tomografia komputerowa mózgu NIE jest wymagana, chyba że istnieje podejrzenie przerzutów do OUN.
• Pacjenci z jakąkolwiek chorobą (np. psychologiczne, geograficzne itp.), które nie pozwalają na zgodność z protokołem.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie stosują odpowiedniej antykoncepcji. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub Depot-Provera, z dodatkową metodą mechaniczną (diafragma z żelem plemnikobójczym LUB prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym); metoda podwójnej bariery (diafragma z żelem plemnikobójczym ORAZ prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym); wazektomia partnerska i całkowita abstynencja.

• Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w następujących ramach czasowych:

  • Radioterapia, konwencjonalna chemioterapia: w ciągu 4 tygodni
  • Radioterapia paliatywna: w ciągu 2 tygodni
  • Przeciwciała monoklonalne: w ciągu 4 tygodni
  • nitrozomoczniki i mitomycyna: w ciągu 6 tygodni
  • Ukierunkowani agenci lub wykopaliska badawcze: w ciągu 4 tygodni
• Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek operację w ciągu 2 tygodni przed rejestracją lub którzy nie wyzdrowieli po takiej terapii.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych wskazujących na zakażenie wirusem HIV.
• Leczenie dawkami terapeutycznymi antykoagulantów z grupy kumaryny. (Maksymalna dawka dobowa 2 mg, dla dopuszczalnej drożności linii)
• Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami wynikającymi z niedoboru glukuronidacji bilirubiny (np. zespół Gilberta)
• Nieuleczalna biegunka ≥ CTCAE stopnia 2 w ciągu 72 godzin przed rejestracją
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą nerek. Przewlekłą chorobę nerek definiuje się jako pacjentów ze stabilnym stężeniem kreatyniny ≥ do 1,5 ULN i/lub eGFR ≤ 50 ml/min. Ostra choroba nerek zostanie zdefiniowana jako pacjenci, u których wystąpił nagły (w ciągu mniej niż 4 tygodni) wzrost stężenia kreatyniny do ≥ 1,5 ULN i/lub eGFR ≤ 50 ml/min, który nie powrócił do wcześniej prawidłowych poziomów wyjściowych.
• Pacjenci z czynną chorobą wątroby, która wymaga interwencji.
• Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody (tj. pacjenci niekompetentni umysłowo lub fizycznie niezdolni, jak np. pacjenci w śpiączce). Pacjenci kompetentni, ale fizycznie niezdolni do podpisania formularza zgody mogą otrzymać dokument podpisany przez najbliższego krewnego lub opiekuna prawnego. Każdy pacjent otrzyma pełne wyjaśnienie badania, zanim zostanie poproszony o zgodę.