Estudo de AUY922 em câncer pancreático metastático resistente à quimioterapia de primeira linha

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma do pâncreas com doença metastática
• Os pacientes receberam pelo menos uma terapia anticancerígena sistêmica anterior para sua doença avançada, que pode incluir um regime terapêutico baseado em gencitabina ou 5-FU. Os pacientes com doença ressecada que recidivam dentro de 6 meses após a conclusão da gencitabina adjuvante também seriam elegíveis.
• Pacientes com doença progressiva (necessária confirmação radiológica) após pelo menos uma linha de quimioterapia para adenocarcinoma pancreático. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST. As lesões irradiadas são avaliadas apenas para a progressão da doença.
• A idade do paciente é ≥ 18 anos
• Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com radiação para controle da doença local, desde que a progressão da doença tenha sido documentada, todas as toxicidades tenham sido resolvidas, para ≤ grau 1 e a última fração do tratamento com radiação tenha sido concluída pelo menos 4 semanas antes da randomização (2 semanas para tratamento paliativo radioterapia).
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Expectativa de vida superior a 12 semanas

• Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais dentro de 7 dias antes do início do tratamento:

  • Hematológico:
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
  • Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
  • Bioquímica:
  • Potássio dentro dos limites normais
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) e Fósforo dentro dos limites normais
  • Magnésio acima do LIN ou corrigível com suplementos
  • Função hepática adequada definida como:
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN)
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) se houver metástases hepáticas
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • eGFR ≥ 50 mL /min
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes da randomização. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorreicas por ≥ 24 meses para serem consideradas "sem potencial para engravidar". Isso deve ser documentado adequadamente no histórico médico do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outra malignidade primária clinicamente significativa ou que requer intervenção ativa
• Tratamento prévio com qualquer composto inibidor de HSP90 ou HDAC, incluindo ácido valpróico

• Pacientes com história significativa de doença cardíaca, incluindo:

  • Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:
  • História (ou história familiar) de síndrome do QT longo
  • QTc médio ≥ 450 ms no ECG basal
  • Histórico de doença cardíaca isquêmica manifestada clinicamente ≤ 6 meses antes do início do estudo
  • História de insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda (VE) (FEVE ≤ 45%) por MUGA ou ECO
  • Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas
  • História ou presença de fibrilação atrial, flutter atrial ou arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular ou Torsades de Pointes
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
  • Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha um risco relativo de prolongar o intervalo QTc ou induzir Torsades de Pointes e não pode ser mudado para um medicamento alternativo ou descontinuado antes de iniciar o tratamento.
  • Uso obrigatório de marca-passo cardíaco
• Pacientes com uma infecção ativa grave no momento do registro ou outras condições médicas subjacentes graves que possam prejudicar a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
• Pacientes com metástases conhecidas no sistema nervoso central. A tomografia computadorizada do cérebro NÃO é necessária, a menos que haja suspeita de metástases no SNC.
• Pacientes com qualquer condição (por exemplo, psicológico, geográfico, etc.) que não permite o cumprimento do protocolo.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Mulheres com potencial para engravidar ou homens sexualmente ativos que não estejam usando métodos contraceptivos adequados. Métodos adequados de contracepção incluem o uso de contraceptivos orais ou Depot-Provera, com método de barreira adicional (diafragma com gel espermicida OU preservativo com espermicida); um método de dupla barreira (diafragma com gel espermicida E preservativos com espermicida); vasectomia do parceiro e abstinência total.

• Pacientes que receberam tratamento anti-câncer sistêmico antes da primeira dose da medicação do estudo dentro dos seguintes prazos:

  • Radioterapia, quimioterapia convencional: dentro de 4 semanas
  • Radioterapia paliativa: dentro de 2 semanas
  • Anticorpos monoclonais: dentro de 4 semanas
  • Nitrosoureias e mitomicina: dentro de 6 semanas
  • Agentes direcionados ou drogas investigativas: dentro de 4 semanas
• Pacientes que fizeram alguma cirurgia nas 2 semanas anteriores ao registro ou que não se recuperaram dessa terapia.
• Pacientes sabidamente HIV positivos. O teste não é necessário na ausência de sinais e sintomas clínicos sugestivos de infecção pelo HIV.
• Tratamento com doses terapêuticas de anticoagulantes do tipo cumarina. (Dose máxima diária de 2 mg, para permeabilidade da linha permitida)
• Doentes com distúrbios conhecidos devido a uma deficiência na glicuronidação da bilirrubina (p. síndrome de Gilbert)
• Diarréia não resolvida ≥ CTCAE grau 2 dentro de 72 horas antes do registro
• Pacientes com doença renal aguda ou crônica. A doença renal crônica será definida como pacientes que apresentam creatinina estável ≥ a 1,5 LSN e/ou eGFR ≤ 50mL/min. A doença renal aguda será definida como pacientes que apresentam um aumento agudo (em menos de 4 semanas) da creatinina para ≥ 1,5 LSN e/ou eGFR ≤ 50mL/min, que não foi resolvido para os níveis basais anteriormente normais.
• Pacientes com doença hepática ativa que requer intervenção.
• Pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma). Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.