Studio di AUY922 nel carcinoma pancreatico metastatico resistente alla chemioterapia di prima linea

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di adenocarcinoma del pancreas con malattia metastatica
• I pazienti hanno ricevuto almeno una precedente terapia antitumorale sistemica per la loro malattia avanzata, che può includere un regime terapeutico a base di gemcitabina o 5-FU. Sarebbero ammissibili anche i pazienti con malattia resecata che recidiva entro 6 mesi dal completamento della gemcitabina adiuvante.
• Pazienti con malattia progressiva (richiesta conferma radiologica) dopo almeno una linea di chemioterapia per adenocarcinoma pancreatico. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST. Le lesioni irradiate sono valutabili solo per la progressione della malattia.
• L'età del paziente è ≥ 18 anni
• I pazienti possono aver ricevuto un precedente trattamento con radiazioni per la gestione della malattia locale, a condizione che la progressione della malattia sia stata documentata, tutte le tossicità siano state risolte, fino a ≤ grado 1 e l'ultima frazione del trattamento con radiazioni sia stata completata almeno 4 settimane prima della randomizzazione (2 settimane per palliativo radioterapia).
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane

• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  • Ematologico:
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
  • Piastrine (plt) ≥ 100 x 109/L
  • Biochimica:
  • Potassio nei limiti normali
  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) e fosforo entro limiti normali
  • Magnesio sopra LLN o correggibile con integratori
  • Adeguata funzionalità epatica definita come:
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • eGFR ≥ 50 mL/min
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima della randomizzazione. Le donne in postmenopausa devono essere state amenorroiche per ≥ 24 mesi per essere considerate "potenzialmente non fertili". Questo dovrebbe essere documentato in modo appropriato nella storia medica del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario clinicamente significativo o che richiede un intervento attivo
• Trattamento precedente con qualsiasi composto inibitore di HSP90 o HDAC, compreso l'acido valproico

• Pazienti con una storia significativa di malattie cardiache, tra cui:

  • Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:
  • Storia (o storia familiare) di sindrome del QT lungo
  • QTc medio ≥ 450 msec sull'ECG basale
  • Storia di cardiopatia ischemica clinicamente manifestata ≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio
  • Storia di insufficienza cardiaca o disfunzione del ventricolo sinistro (LV) (LVEF ≤ 45%) mediante MUGA o ECHO
  • Anomalie dell'ECG clinicamente significative
  • Anamnesi o presenza di fibrillazione atriale, flutter atriale o aritmie ventricolari inclusa tachicardia ventricolare o torsioni di punta
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
  • Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con qualsiasi farmaco che abbia un rischio relativo di prolungare l'intervallo QTc o di indurre torsioni di punta e non possono essere passati a un farmaco alternativo o interrotto prima dell'inizio del trattamento.
  • Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco
• Pazienti con una grave infezione attiva al momento della registrazione o altre gravi condizioni mediche sottostanti che potrebbero compromettere la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
• Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale. La TAC del cervello NON è necessaria a meno che non vi sia il sospetto di metastasi al SNC.
• Pazienti con qualsiasi condizione (ad es. psicologiche, geografiche, ecc.) che non consentono il rispetto del protocollo.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donne in età fertile o maschi sessualmente attivi che non utilizzano una contraccezione adeguata. Metodi contraccettivi adeguati includono l'uso di contraccettivi orali o Depot-Provera, con un metodo di barriera aggiuntivo (diaframma con gel spermicida o preservativi con spermicida); un metodo a doppia barriera (diaframma con gel spermicida E preservativi con spermicida); vasectomia del partner e astinenza totale.

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale sistemico prima della prima dose del farmaco in studio entro i seguenti intervalli di tempo:

  • Radioterapia, chemioterapia convenzionale: entro 4 settimane
  • Radioterapia palliativa: entro 2 settimane
  • Anticorpi monoclonali: entro 4 settimane
  • Nitrosourea e mitomicina: entro 6 settimane
  • Agenti mirati o agenti investigativi: entro 4 settimane
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico entro 2 settimane prima della registrazione o che non si sono ripresi da tale terapia.
• Pazienti noti per essere sieropositivi. Il test non è richiesto in assenza di segni e sintomi clinici suggestivi di infezione da HIV.
• Trattamento con dosi terapeutiche di anticoagulanti di tipo cumarinico. (Dose massima giornaliera di 2 mg, per la pervietà della linea consentita)
• Pazienti con disturbi noti dovuti a un deficit di glucuronidazione della bilirubina (ad es. sindrome di Gilbert)
• Diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2 entro 72 ore prima della registrazione
• Pazienti con malattia renale acuta o cronica. La malattia renale cronica sarà definita come pazienti con creatinina stabile ≥ a 1,5 ULN e/o eGFR ≤ 50 ml/min. La malattia renale acuta sarà definita come i pazienti che hanno un aumento acuto (entro meno di 4 settimane) della creatinina a ≥ 1,5 ULN e/o eGFR ≤ 50 ml/min, che non si è risolto ai livelli basali precedentemente normali.
• Pazienti con malattia epatica attiva che richiede un intervento.
• Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. pazienti mentalmente incompetenti o fisicamente incapaci come i pazienti in coma). I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.