Étude de preuve de concept du E1224 pour traiter les patients adultes atteints de la maladie de Chagas

La maladie de Chagas (MC) se classe parmi les maladies les plus négligées au monde. En Amérique latine, 21 pays sont endémiques pour la MC avec environ 108 millions de personnes à risque de contracter la maladie. Les estimations des années 1980 indiquaient que quelque 16 à 18 millions de personnes étaient infectées. Dans les années 1990, après une série d'initiatives multinationales de contrôle, les estimations du nombre de personnes infectées ont été révisées à 9,8 millions en 2001. La charge de morbidité estimée en termes d'années de vie ajustées sur l'incapacité (DALY) est passée de 2,7 millions en 1990 à 586 000 en 2001. Des estimations récentes de l'Organisation panaméricaine de la santé (OPS, 2006) indiquent 7,54 millions de personnes infectées et 55 185 nouveaux cas par an.

Les deux seuls médicaments disponibles - le benznidazole (BZN) et le nifurtimox (NFX) - sont connus pour provoquer une toxicité grave avec des taux de guérison insatisfaisants, en particulier lorsqu'ils sont utilisés chez des patients adultes atteints de MC chronique.

De nouveaux dérivés de triazole antifongiques sont apparus comme traitements alternatifs de la MC. Ils inhibent la biosynthèse de l'ergostérol de T. cruzi, essentielle à la croissance et à la survie du parasite, et possèdent des propriétés pharmacocinétiques adaptées au traitement de cette infection intracellulaire disséminée. Plusieurs dérivés de triazole ont été testés dans des modèles animaux de MC, notamment le D08701, le posaconazole, le ravuconazole (RAV), l'albaconazole et le TAK-187. En particulier, il a déjà été démontré que le RAV a de puissantes activités in vitro et in vivo, induisant une guérison parasitologique chez les souris atteintes d'infections aiguës, y compris celles causées par des souches de T. cruzi résistantes au benznidazole. Une activité suppressive a également été observée dans des modèles canins.

E1224 est une forme de sel de monolysine soluble dans l'eau de la prodrogue RAV. C'est un antifongique triazolé à large spectre avec une activité in vitro contre la plupart des espèces de Candida et d'Aspergillus, certaines espèces de champignons filamenteux non Aspergillus, Cryptococcus, les dermatophytes et les champignons qui causent les mycoses endémiques.

Le RAV a été largement évalué dans des modèles animaux et dans des essais sur l'homme, y compris des essais de phase 2 sur l'innocuité et l'efficacité dans la candidose oropharyngée et œsophagienne et l'onychomycose, et pour la prévention des infections fongiques invasives chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques.

Avec le profil de sécurité bénin et les résultats encourageants des études animales et la pharmacocinétique favorable, E1224 est considéré comme un candidat prioritaire pour le développement clinique pour le traitement de la maladie de Chagas.

L'objectif général de cet essai de phase II est de déterminer si chacun des trois schémas posologiques différents de E1224 est efficace et sûr pour éradiquer la parasitémie à T. cruzi chez les personnes atteintes de la forme chronique indéterminée de la MC, par rapport au placebo.