Az E1224 koncepcióját igazoló tanulmány Chagas-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelésére
2. fázis, randomizált, többközpontú, placebo-kontrollos, biztonságossági és hatékonysági vizsgálat három orális E1224 adagolási rend és benznidazol értékelésére krónikus, határozatlan Chagas-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A Chagas-kór (CD) a világ leginkább elhanyagolt betegségei közé tartozik. Latin-Amerikában 21 országban endemiás a CD, és a becslések szerint 108 millió embert veszélyeztet a betegség. Az 1980-as évek becslései szerint mintegy 16-18 millió ember fertőződött meg. Az 1990-es években egy sor multinacionális ellenőrzési kezdeményezés után a fertőzöttek számának becsléseit 2001-ben 9,8 millióra módosították. A becsült betegségteher a rokkantsághoz igazított életévekben (DALY) az 1990-es 2,7 millióról 2001-re 586 000-re csökkent. A Pánamerikai Egészségügyi Szervezet (PAHO, 2006) legújabb becslései évente 7,54 millió fertőzöttet és 55 185 új esetet jeleznek.
Az egyetlen rendelkezésre álló két gyógyszerről – a benznidazolról (BZN) és a nifurtimoxról (NFX) – ismert, hogy súlyos toxicitást okoz, nem kielégítő gyógyulási aránnyal, különösen, ha krónikus CD-s betegeknél alkalmazzák.
Új gombaellenes triazol-származékok jelentek meg a CD alternatív kezelési módjaiként. Gátolják a T. cruzi ergoszterol bioszintézisét, amely elengedhetetlen a paraziták növekedéséhez és túléléséhez, és farmakokinetikai tulajdonságaik alkalmasak ennek a disszeminált intracelluláris fertőzésnek a kezelésére. Számos triazolszármazékot teszteltek CD állatmodellekben, köztük a D08701-et, a pozakonazolt, a ravukonazolt (RAV), az albakonazolt és a TAK-187-et. A RAV-ról korábban kimutatták, hogy erős in vitro és in vivo aktivitással rendelkezik, parazitológiai gyógyulást indukálva akut fertőzésekben szenvedő egerekben, beleértve azokat is, amelyeket a T. cruzi benznidazol-rezisztens törzsei okoznak. Kutyamodellek esetében is megfigyelték az elnyomó aktivitást.
Az E1224 a RAV prodrug vízoldható monolizin sója. Ez egy széles spektrumú triazol gombaellenes szer, amely in vitro hatással van a legtöbb Candida és Aspergillus fajra, néhány nem Aspergillus fajra, a fonalas gombákra, Cryptococcusokra, dermatofitákra és az endemikus mikózisokat okozó gombákra.
A RAV-t széles körben értékelték állatmodellekben és humán vizsgálatokban, beleértve a 2. fázisú biztonsági és hatásossági vizsgálatokat oropharyngealis és oesophagealis candidiasis és onychomycosis, valamint az invazív gombás fertőzések megelőzésére hematopoietikus őssejt-transzplantált betegeknél.
A jóindulatú biztonsági profil, az állatkísérletek biztató eredményei és a kedvező farmakokinetika miatt az E1224 a Chagas-kór kezelésében a klinikai fejlesztés kiemelt jelöltje.
Ennek a II. fázisú vizsgálatnak az általános célja annak megállapítása, hogy az E1224 három különböző adagolási rendje mindegyike hatékony és biztonságos-e a T. cruzi parazitémia felszámolásában a krónikus, határozatlan formájú CD-ben szenvedő egyéneknél a placebóval összehasonlítva.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Fabiana P Alves, PhD
- Telefonszám: +552122152941
- E-mail: falves@dndi.org
Tanulmányi helyek
-
-
-
Cochabamba, Bolívia
- Toborzás
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
Kapcsolatba lépni:
- Faustino Torrico, PhD
-
Kapcsolatba lépni:
- Cristina Alonso, MD
-
Kutatásvezető:
- Faustino Torrico, PhD
-
Tarija, Bolívia
- Toborzás
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
Kapcsolatba lépni:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
Alkutató:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Szűrési kritériumok:
- Életkor >18 és < 50 év
- Súly > 40 kg
- A T. cruzi fertőzés diagnosztizálása hagyományos szerológiával (három pozitív tesztből legalább kettő [enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (ELISA), indirekt immunfluoreszcencia (IIF) vagy hemagglutinációs gátlás (HAI)])
- Aláírt, írásos beleegyező nyilatkozat
- Nincsenek jelei és/vagy tünetei a CD krónikus szív- és/vagy emésztőrendszeri formájának
- Nincsenek olyan akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, amelyek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer hatékonyságának és/vagy biztonságosságának értékelését
- Nincs hivatalos ellenjavallat a BZN-nek és az E1224-nek
- Nem ismert túlérzékenységi, allergiás vagy súlyos mellékhatások a vizsgálati gyógyszerekkel szemben
- A múltban nem volt CD-kezelés BZN-nel vagy NFX-szel
- A múltban nem volt szisztémás kezelés itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, izavukonazollal vagy allopurinollal
Bevételi kritériumok:
- A T. cruzi fertőzés megerősített diagnózisa sorozatos kvalitatív PCR-rel ÉS hagyományos szerológiával
- A reproduktív korban lévő nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, nem szoptathatnak, és folyamatosan megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk és/vagy partnerüknek következetesen kell használniuk.
- Normál EKG szűréskor
Kizárási kritériumok:
- Rendellenes laboratóriumi vizsgálati értékek a következő paraméterek szűrése során: teljes fehérvérsejt-szám (WBC), vérlemezkeszám, alanin-transzamináz (ALT), aszpartát-transzamináz (AST), összbilirubin vagy kreatinin; vagy gamma-glutamil-transzferáz (GGT)
- Alkohollal való visszaélés vagy bármilyen más kábítószer-függőség anamnézisében (a Műveleti Tanulmányi Kézikönyvben meghatározottak szerint)
- Minden olyan állapot, amely megakadályozza, hogy a beteg szájon át szedjen gyógyszert
- Antimikrobiális vagy parazitaellenes szerek bármely egyidejű alkalmazása
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Nagy dózisú E1224
Nagy dózisú (HD - 8 hét) csoport
|
100 mg-os tabletták
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Alacsony dózisú E1224
Alacsony dózisú (LD - 8 hét) csoport
|
100 mg-os tabletták
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Rövid adag E1224
Rövid dózisú (SD - 4 hét) csoport
|
100 mg-os tabletták
Más nevek:
|
|
Placebo Comparator: Placebo
Placebo (8 hét) csoport
|
tabletek
|
|
Aktív összehasonlító: Benznidazol
BZN (Laboratório do Estado de Pernambuco -LAFEPE, tabletta 100 mg), 5 mg/kg/nap PO, két napi adagra osztva, 60 napig
|
100 mg-os tabletta
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Sorozatos negatív kvalitatív polimeráz láncreakció (PCR) eredmények (3 negatív PCR eredmény 3 mintából, amelyeket 7 napon keresztül kell gyűjteni) a parazitológiai gyógyulás mértékeként a kezelés végén
Időkeret: 65. nap (a kezelés vége)
|
Annak megállapítására, hogy az orálisan beadott E1224 három adagolási rendje közül legalább egy hatékonyabb-e, mint a placebó krónikus, határozatlan CD-ben szenvedő betegeknél, azon betegek számának meghatározásával, akik pozitívról negatívra váltanak át a sorozatos, kvalitatív PCR-vizsgálati eredményekben.
|
65. nap (a kezelés vége)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Következetesen negatív sorozatos kvalitatív PCR a tartós parazitológiai eradikáció mértékeként
Időkeret: 4, 6 és 12 hónapos követés
|
4, 6 és 12 hónapos követés
|
|
|
Kvalitatív PCR mint a parazitairtás mértéke
Időkeret: 8., 15., 36., 65. nap és 4., 6. és 12. hónapos követés
|
8., 15., 36., 65. nap és 4., 6. és 12. hónapos követés
|
|
|
Kvantitatív PCR mint a parazitaterhelés időbeli változásának mértéke
Időkeret: 8., 15., 36., 65. nap és 4., 6. és 12. hónapos követés
|
8., 15., 36., 65. nap és 4., 6. és 12. hónapos követés
|
|
|
A szerológiai konverzió előfordulása negatívvá és a titerek időbeli változása hagyományos és nem hagyományos szerológiákkal mérve
Időkeret: A 65. napon, valamint a kezelést követő 4., 6. és 12. hónapban
|
A 65. napon, valamint a kezelést követő 4., 6. és 12. hónapban
|
|
|
A biomarkerek szintjének időbeli változása: agyi natriuretikus peptid, troponin T, kiválasztott protrombotikus faktorok, lítikus antitestek, apolipoprotein A1 és multiplex szerodiagnosztikai vizsgálat
Időkeret: 36., 65. nap és 4., 6. és 12. hónapos követés
|
36., 65. nap és 4., 6. és 12. hónapos követés
|
|
|
A ravukonazol és a benznidazol plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC), plazma csúcskoncentráció (Cmax), minimális plazmakoncentráció (Cmin), clearance, eloszlási térfogat és plazma terminális felezési ideje (t1/2)
Időkeret: 0. nap (adagolás előtt), 1. nap (1. adag után), 2. nap, 3. nap, egyensúlyi fázis (D8-D50), a kezelés végén (D65) és a 4 hónapos követési vizit
|
A ravukonazol és a benznidazol populációs farmakokinetikai paramétereire vonatkozó mintákat az 1., 2. és 3. napon véletlenszerűen kiválasztott időpontokban gyűjtik.
|
0. nap (adagolás előtt), 1. nap (1. adag után), 2. nap, 3. nap, egyensúlyi fázis (D8-D50), a kezelés végén (D65) és a 4 hónapos követési vizit
|
|
A nemkívánatos események előfordulása és súlyossága (klinikai és laboratóriumi)
Időkeret: Akár 12 hónapos követés
|
Akár 12 hónapos követés
|
|
|
Súlyos nemkívánatos események és/vagy a kezelés leállításához vezető nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: Akár 12 hónapos követés
|
Akár 12 hónapos követés
|
|
|
A kezelésekre adott fenntartható válasz korai és késői előrejelzői
Időkeret: Akár 12 hónapos követés
|
Akár 12 hónapos követés
|
|
|
A farmakokinetikai paraméterek összefüggése a parazitológiai válaszokkal, a biomarkerek változásaival és a biztonsági eredményekkel
Időkeret: 8., 15., 36., 65. nap, valamint 4., 6. és 12. hónapos követés
|
8., 15., 36., 65. nap, valamint 4., 6. és 12. hónapos követés
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Isabela Ribeiro, MD, Drugs for Neglected Diseases initiative
- Kutatásvezető: Faustino Torrico, PhD, Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
- Kutatásvezető: Joaquim Gascón, PhD, CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Parrado R, Ramirez JC, de la Barra A, Alonso-Vega C, Juiz N, Ortiz L, Illanes D, Torrico F, Gascon J, Alves F, Flevaud L, Garcia L, Schijman AG, Ribeiro I. Usefulness of Serial Blood Sampling and PCR Replicates for Treatment Monitoring of Patients with Chronic Chagas Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2):e01191-18. doi: 10.1128/AAC.01191-18. Print 2019 Feb.
- Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, Almeida IC, Alves F, Strub-Wourgaft N, Ribeiro I; E1224 Study Group. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):419-430. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8. Epub 2018 Jan 16.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Fertőzések
- Vektor által terjesztett betegségek
- Parazita betegségek
- Protozoon fertőzések
- Trypanosomiasis
- Euglenozoa fertőzések
- Chagas-kór
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Fertőzésgátló szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Antiprotozoális szerek
- Parazitaellenes szerek
- Trypanocid szerek
- Benzonidazol
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- DNDi-CH-E1224-001
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .