Studie důkazu koncepce E1224 k léčbě dospělých pacientů s Chagasovou chorobou
Randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná, studie bezpečnosti a účinnosti fáze 2 k vyhodnocení tří perorálních dávkovacích režimů E1224 a benznidazolu pro léčbu dospělých pacientů s chronickou neurčitou Chagasovou chorobou
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Chagasova choroba (CD) patří mezi celosvětově nejvíce opomíjené nemoci. V Latinské Americe je endemickým výskytem CD 21 zemí s odhadem 108 milionů lidí ohrožených touto chorobou. Odhady z 80. let 20. století naznačovaly, že bylo infikováno asi 16 milionů až 18 milionů jedinců. V 90. letech, po řadě nadnárodních kontrolních iniciativ, byly odhady počtu nakažených v roce 2001 revidovány na 9,8 milionu. Odhadovaná zátěž nemocí z hlediska počtu let života přizpůsobených zdravotnímu postižení (DALY) klesla z 2,7 milionu v roce 1990 na 586 000 v roce 2001. Nedávné odhady Panamerické zdravotnické organizace (PAHO, 2006) uvádějí 7,54 milionu infikovaných lidí a 55 185 nových případů ročně.
Je známo, že jediné dva dostupné léky – benznidazol (BZN) a nifurtimox (NFX) – způsobují závažnou toxicitu s neuspokojivou mírou vyléčení, zejména při použití u dospělých pacientů s chronickou CD.
Jako alternativní léčba CD se objevily nové antifungální triazolové deriváty. Inhibují biosyntézu ergosterolu T. cruzi, který je nezbytný pro růst a přežití parazitů, a mají farmakokinetické vlastnosti vhodné pro léčbu této diseminované intracelulární infekce. Několik triazolových derivátů bylo testováno na zvířecích modelech CD, včetně D08701, posakonazolu, ravukonazolu (RAV), albakonazolu a TAK-187. Zejména bylo dříve prokázáno, že RAV má silné in vitro a in vivo aktivity, indukující parazitologické vyléčení u myší s akutními infekcemi, včetně těch, které jsou způsobeny kmeny T. cruzi rezistentními na benznidazol. U psích modelů byla také pozorována supresivní aktivita.
E1224 je ve vodě rozpustná forma monolysinové soli proléčiva RAV. Je to širokospektrální triazolové antimykotikum s in vitro aktivitou proti většině druhů Candida a Aspergillus, některým neaspergilovým druhům vláknitých hub, Cryptococcus, dermatofytům a houbám, které způsobují endemické mykózy.
RAV byla rozsáhle hodnocena na zvířecích modelech a ve studiích na lidech, včetně studií bezpečnosti a účinnosti 2. fáze u orofaryngeální a ezofageální kandidózy a onychomykózy a pro prevenci invazivních plísňových infekcí u příjemců transplantace hematopoetických kmenových buněk.
S benigním bezpečnostním profilem a povzbudivými výsledky studií na zvířatech a příznivou farmakokinetikou je E1224 považován za prioritního kandidáta pro klinický vývoj pro léčbu Chagasovy choroby.
Obecným cílem této studie fáze II je určit, zda každý ze tří různých dávkovacích režimů E1224 je účinný a bezpečný při eradikaci parazitémie T. cruzi u jedinců s chronickou neurčitou formou CD ve srovnání s placebem.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Cochabamba, Bolívie
- Nábor
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
Kontakt:
- Faustino Torrico, PhD
-
Kontakt:
- Cristina Alonso, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Faustino Torrico, PhD
-
Tarija, Bolívie
- Nábor
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
Kontakt:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Screeningová kritéria:
- Věk >18 až <50 let
- Hmotnost > 40 kg
- Diagnostika infekce T. cruzi konvenční sérologií (minimálně dva ze tří pozitivních testů [enzyme linked immunosorbent assay (ELISA), nepřímá imunofluorescence (IIF) nebo inhibice hemaglutinace (HAI)])
- Podepsaný písemný informovaný souhlas
- Žádné známky a/nebo příznaky chronické srdeční a/nebo zažívací formy CD
- Žádné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které by mohly interferovat s hodnocením účinnosti a/nebo bezpečnosti studovaného léku
- Žádná formální kontraindikace k BZN a E1224
- Žádná známá anamnéza přecitlivělosti, alergických nebo závažných nežádoucích reakcí na studované léky
- Žádná historie léčby CD pomocí BZN nebo NFX kdykoli v minulosti
- Žádná historie systémové léčby itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, isavukonazolem nebo alopurinolem v minulosti
Kritéria pro zařazení:
- Potvrzená diagnóza infekce T. cruzi sériovou kvalitativní PCR A konvenční sérologií
- Ženy v reprodukčním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru, nesmí kojit a důsledně používat a/nebo mít partner důsledně používat vhodnou antikoncepční metodu.
- Normální EKG při screeningu
Kritéria vyloučení:
- Abnormální hodnoty laboratorních testů při screeningu pro následující parametry: celkový počet bílých krvinek (WBC), počet krevních destiček, alanintransamináza (ALT), aspartáttransamináza (AST), celkový bilirubin nebo kreatinin; nebo gama-glutamyltransferáza (GGT)
- Anamnéza zneužívání alkoholu nebo jakékoli jiné drogové závislosti (jak je uvedeno ve Studijní příručce operací)
- Jakýkoli stav, který pacientovi brání v užívání perorálních léků
- Jakékoli současné užívání antimikrobiálních nebo antiparazitárních látek
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Vysoká dávka E1224
Skupina s vysokou dávkou (HD - 8 týdnů).
|
100 mg tablety
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Nízká dávka E1224
Skupina s nízkou dávkou (LD - 8 týdnů).
|
100 mg tablety
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Krátká dávka E1224
Skupina s krátkou dávkou (SD - 4 týdny).
|
100 mg tablety
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo (8 týdnů) Skupina
|
tablety
|
|
Aktivní komparátor: Benznidazol
BZN (Laboratório do Estado de Pernambuco -LAFEPE, tableta 100 mg), 5 mg/kg/den PO rozděleno do dvou denních dávek, po dobu 60 dnů
|
100 mg tablety
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sériově negativní výsledky kvalitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) (3 negativní výsledky PCR ze 3 vzorků odebraných během 7 dnů) jako míra parazitologického vyléčení na konci léčby
Časové okno: 65. den (konec léčby)
|
Určit, zda je alespoň jeden ze tří dávkovacích režimů perorálně podávaného E1224 účinnější než placebo u jedinců s chronickou neurčitou CD, stanovením počtu pacientů, kteří konvertovali z pozitivních na negativní v sériových, kvalitativních výsledcích testu PCR.
|
65. den (konec léčby)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Konzistentně negativní sériová kvalitativní PCR jako měřítko trvalé parazitologické eradikace
Časové okno: Sledování po 4, 6 a 12 měsících
|
Sledování po 4, 6 a 12 měsících
|
|
|
Kvalitativní PCR jako míra eradikace parazitů
Časové okno: Den 8, 15, 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
Den 8, 15, 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
|
|
Kvantitativní PCR jako měřítko změny v zátěži parazity v průběhu času
Časové okno: Den 8, 15, 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
Den 8, 15, 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
|
|
Výskyt sérologické konverze na negativní a změny v titrech v průběhu času měřené konvenčními a nekonvenčními sérologiemi
Časové okno: 65. den a 4, 6 a 12 měsíců po léčbě
|
65. den a 4, 6 a 12 měsíců po léčbě
|
|
|
Změny hladin biomarkerů v čase: mozkový natriuretický peptid, troponin T, vybrané protrombotické faktory, lytické protilátky, apolipoprotein A1 a multiplexní sérodiagnostický test
Časové okno: Den 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
Den 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
|
|
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC), maximální plazmatická koncentrace (Cmax), minimální plazmatická koncentrace (Cmin), clearance, distribuční objem a plazmatický konečný poločas (t1/2) ravukonazolu a benznidazolu
Časové okno: Den 0 (před dávkou), den 1 (po 1. dávce), den 2, den 3, fáze ustáleného stavu (D8-D50), na konci léčby (D65) a při následné návštěvě po 4 měsících
|
Vzorky pro populační farmakokinetické parametry ravukonazolu a benznidazolu budou odebrány v náhodně vybraných časových bodech ve dnech 1, 2 a 3.
|
Den 0 (před dávkou), den 1 (po 1. dávce), den 2, den 3, fáze ustáleného stavu (D8-D50), na konci léčby (D65) a při následné návštěvě po 4 měsících
|
|
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků (klinických a laboratorních)
Časové okno: Sledování až 12 měsíců
|
Sledování až 12 měsíců
|
|
|
Výskyt závažných nežádoucích příhod a/nebo nežádoucích příhod vedoucích k přerušení léčby
Časové okno: Sledování až 12 měsíců
|
Sledování až 12 měsíců
|
|
|
Časné a pozdní prediktory udržitelné reakce na léčbu
Časové okno: Sledování až 12 měsíců
|
Sledování až 12 měsíců
|
|
|
Korelace farmakokinetických parametrů s parazitologickou odpovědí, změnami biomarkerů a výsledky bezpečnosti
Časové okno: Den 8, 15, 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
Den 8, 15, 36, 65 a po 4, 6 a 12 měsících sledování
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Isabela Ribeiro, MD, Drugs for Neglected Diseases initiative
- Vrchní vyšetřovatel: Faustino Torrico, PhD, Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
- Vrchní vyšetřovatel: Joaquim Gascón, PhD, CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Parrado R, Ramirez JC, de la Barra A, Alonso-Vega C, Juiz N, Ortiz L, Illanes D, Torrico F, Gascon J, Alves F, Flevaud L, Garcia L, Schijman AG, Ribeiro I. Usefulness of Serial Blood Sampling and PCR Replicates for Treatment Monitoring of Patients with Chronic Chagas Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2):e01191-18. doi: 10.1128/AAC.01191-18. Print 2019 Feb.
- Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, Almeida IC, Alves F, Strub-Wourgaft N, Ribeiro I; E1224 Study Group. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):419-430. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8. Epub 2018 Jan 16.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- DNDi-CH-E1224-001
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .