E1224 治疗成年南美锥虫病患者的概念验证研究
2011年12月19日 更新者：Drugs for Neglected Diseases
2 期随机、多中心、安慰剂对照、安全性和有效性研究，以评估三种口服 E1224 给药方案和苯并硝唑治疗慢性不确定恰加斯病成人患者
这项研究将评估 E1224（雷夫康唑的前药）在玻利维亚塔里哈和科恰班巴研究中心招募的患有慢性不确定性南美锥虫病的个体中的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
南美锥虫病 (CD) 是世界上最被忽视的疾病之一。 在拉丁美洲，有 21 个国家流行 CD，估计有 1.08 亿人有感染该病的风险。 1980 年代的估计表明，约有 1600 万至 1800 万人受到感染。 在 1990 年代，经过一系列多国控制举措后，2001 年感染人数的估计数被修正为 980 万。 根据伤残调整生命年 (DALY) 估计的疾病负担从 1990 年的 270 万下降到 2001 年的 586,000。 泛美卫生组织 (PAHO, 2006) 最近的估计表明每年有 754 万感染者和 55,185 例新病例。
仅有的两种可用药物 - 苯并硝唑 (BZN) 和硝呋替莫 (NFX) - 已知会导致严重的毒性且治愈率不令人满意，尤其是在用于成人慢性 CD 患者时。
新型抗真菌三唑衍生物已作为 CD 的替代疗法出现。 它们抑制克氏锥虫麦角甾醇的生物合成，这对寄生虫的生长和存活至关重要，并且具有适用于治疗这种播散性细胞内感染的药代动力学特性。 已经在 CD 动物模型中测试了几种三唑衍生物，包括 D08701、泊沙康唑、雷夫康唑 (RAV)、阿巴康唑和 TAK-187。 特别是，RAV 先前已被证明具有强大的体外和体内活性，可诱导急性感染小鼠的寄生虫学治愈，包括由 T. cruzi 耐苯并唑菌株引起的感染。 在狗模型中也观察到抑制活动。
E1224 是 RAV 前药的水溶性单赖氨酸盐形式。 它是一种广谱三唑类抗真菌剂，对大多数念珠菌和曲霉属、一些非曲霉属的丝状真菌、隐球菌、皮肤癣菌和引起地方性真菌病的真菌具有体外活性。
RAV 在动物模型和人体试验中得到广泛评估，包括口咽和食道念珠菌病和甲真菌病的 2 期安全性和有效性试验，以及预防造血干细胞移植受者的侵袭性真菌感染。
凭借良好的安全性、令人鼓舞的动物研究结果和有利的药代动力学，E1224 被认为是治疗南美锥虫病临床开发的优先候选药物。
该 II 期试验的总体目标是确定与安慰剂相比，E1224 的三种不同给药方案中的每一种在根除慢性不确定型 CD 患者的克氏锥虫寄生虫血症方面是否有效且安全。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
230
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Fabiana P Alves, PhD
- 电话号码：+552122152941
- 邮箱：falves@dndi.org
学习地点
-
-
-
Cochabamba、玻利维亚
- 招聘中
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
接触：
- Faustino Torrico, PhD
-
接触：
- Cristina Alonso, MD
-
首席研究员：
- Faustino Torrico, PhD
-
Tarija、玻利维亚
- 招聘中
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
接触：
- Lourdes Ortiz, MSc
-
副研究员：
- Lourdes Ortiz, MSc
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 50年 (成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
筛选条件：
- 年龄 >18 至 < 50 岁
- 重量 > 40 公斤
- 通过常规血清学诊断克氏锥虫感染（三分之二的阳性测试 [酶联免疫吸附试验 (ELISA)、间接免疫荧光 (IIF) 或血凝抑制 (HAI)]）
- 签署的书面知情同意书
- 没有慢性心脏和/或消化系统 CD 的体征和/或症状
- 无可能干扰研究药物疗效和/或安全性评价的急性或慢性健康状况
- BZN 和 E1224 无正式禁忌症
- 对研究药物没有已知的超敏反应、过敏或严重不良反应史
- 过去任何时候都没有 BZN 或 NFX CD 治疗史
- 既往无伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、艾沙康唑或别嘌醇全身治疗史
纳入标准：
- 通过连续定性 PCR 和常规血清学确诊克氏锥虫感染
- 育龄妇女在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，不得母乳喂养，并且持续使用和/或让伴侣持续使用适当的避孕方法
- 筛查时心电图正常
排除标准：
- 筛选时以下参数的异常实验室测试值：总白细胞 (WBC) 计数、血小板计数、丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、总胆红素或肌酐；或γ-谷氨酰转移酶（GGT）
- 酗酒史或任何其他药物成瘾史（如操作学习手册中所述）
- 任何妨碍患者服用口服药物的情况
- 任何同时使用抗菌剂或抗寄生虫剂
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：高剂量 E1224
高剂量（HD - 8 周）组
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100 毫克片剂
其他名称：
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实验性的：低剂量 E1224
低剂量（LD - 8 周）组
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100 毫克片剂
其他名称：
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实验性的：短剂量 E1224
短剂量（SD - 4 周）组
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100 毫克片剂
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂（8 周）组
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药片
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有源比较器：苄硝唑
BZN（Laboratorio do Estado de Pernambuco -LAFEPE，片剂 100mg），5 mg/Kg/天 PO 分为两次每日剂量，持续 60 天
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100毫克片剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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连续的阴性定性聚合酶链反应 (PCR) 结果（在 7 天内收集的 3 个样本的 3 个阴性 PCR 结果）作为治疗结束时寄生虫学治愈的衡量标准
大体时间：第 65 天（治疗结束）
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通过确定连续定性 PCR 检测结果中从阳性转为阴性的患者数量，确定口服 E1224 的三种给药方案中的至少一种是否比安慰剂更有效治疗慢性不确定 CD 患者
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第 65 天（治疗结束）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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持续阴性的系列定性 PCR 作为持续根除寄生虫的衡量标准
大体时间：4、6 和 12 个月的随访
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4、6 和 12 个月的随访
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定性 PCR 作为寄生虫根除的措施
大体时间：第 8、15、36、65 天以及第 4、6 和 12 个月的随访
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第 8、15、36、65 天以及第 4、6 和 12 个月的随访
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定量 PCR 作为寄生虫负荷随时间变化的量度
大体时间：第 8、15、36、65 天和第 4、6 和 12 个月的随访
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第 8、15、36、65 天和第 4、6 和 12 个月的随访
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通过常规和非常规血清学测量的血清学转阴发生率和滴度随时间的变化
大体时间：第 65 天以及治疗后 4、6 和 12 个月
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第 65 天以及治疗后 4、6 和 12 个月
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生物标志物水平随时间的变化：脑利钠肽、肌钙蛋白 T、选定的促血栓形成因子、溶解抗体、载脂蛋白 A1 和多重血清诊断测定
大体时间：第 36、65 天以及第 4、6 和 12 个月的随访
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第 36、65 天以及第 4、6 和 12 个月的随访
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雷伏康唑和苯并唑的血浆浓度与时间曲线 (AUC)、血浆峰浓度 (Cmax)、最小血浆浓度 (Cmin)、清除率、分布容积和血浆终末半衰期 (t1/2) 下的面积
大体时间：第 0 天（给药前）、第 1 天（第一次给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态阶段 (D8-D50)、治疗结束时 (D65) 和 4 个月随访时
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将在第 1、2 和 3 天随机选择的时间点收集雷伏康唑和苯并硝唑的群体药代动力学参数样本。
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第 0 天（给药前）、第 1 天（第一次给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态阶段 (D8-D50)、治疗结束时 (D65) 和 4 个月随访时
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不良事件的发生率和严重程度（临床和实验室）
大体时间：长达 12 个月的随访
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长达 12 个月的随访
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严重不良事件和/或导致治疗中断的不良事件的发生率
大体时间：长达 12 个月的随访
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长达 12 个月的随访
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对治疗的可持续反应的早期和晚期预测因子
大体时间：长达 12 个月的随访
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长达 12 个月的随访
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药代动力学参数与寄生虫反应、生物标志物变化和安全结果的相关性
大体时间：第 8、15、36、65 天以及第 4、6 个月和 12 个月的随访
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第 8、15、36、65 天以及第 4、6 个月和 12 个月的随访
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 研究主任：Isabela Ribeiro, MD、Drugs for Neglected Diseases initiative
- 首席研究员：Faustino Torrico, PhD、Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
- 首席研究员：Joaquim Gascón, PhD、CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Parrado R, Ramirez JC, de la Barra A, Alonso-Vega C, Juiz N, Ortiz L, Illanes D, Torrico F, Gascon J, Alves F, Flevaud L, Garcia L, Schijman AG, Ribeiro I. Usefulness of Serial Blood Sampling and PCR Replicates for Treatment Monitoring of Patients with Chronic Chagas Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2):e01191-18. doi: 10.1128/AAC.01191-18. Print 2019 Feb.
- Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, Almeida IC, Alves F, Strub-Wourgaft N, Ribeiro I; E1224 Study Group. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):419-430. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8. Epub 2018 Jan 16.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年6月1日
初级完成 (预期的)
2012年8月1日
研究完成 (预期的)
2013年12月1日
研究注册日期
首次提交
2011年11月24日
首先提交符合 QC 标准的
2011年12月7日
首次发布 (估计)
2011年12月9日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2011年12月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2011年12月19日
最后验证
2011年12月1日
更多信息
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