Estudo de prova de conceito do E1224 para tratar pacientes adultos com doença de Chagas
Estudo de Fase 2 Randomizado, Multicêntrico, Controlado por Placebo, de Segurança e Eficácia para Avaliar Três Regimes de Dosagem Oral de E1224 e Benznidazol para o Tratamento de Pacientes Adultos com Doença de Chagas Crônica Indeterminada
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença de Chagas (DC) está entre as doenças mais negligenciadas do mundo. Na América Latina, 21 países são endêmicos para DC, com um número estimado de 108 milhões de pessoas em risco de contrair a doença. Estimativas da década de 1980 indicavam que cerca de 16 milhões a 18 milhões de indivíduos estavam infectados. Na década de 1990, após uma série de iniciativas multinacionais de controle, as estimativas do número de pessoas infectadas foram revisadas para 9,8 milhões em 2001. A carga estimada de doenças em termos de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) caiu de 2,7 milhões em 1990 para 586.000 em 2001. Estimativas recentes da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS, 2006) indicam 7,54 milhões de pessoas infectadas e 55.185 novos casos por ano.
Os dois únicos medicamentos disponíveis - benznidazol (BZN) e nifurtimox (NFX) - são conhecidos por causar toxicidade grave com taxas de cura insatisfatórias, especialmente quando usados em pacientes adultos com DC crônica.
Novos derivados triazólicos antifúngicos surgiram como tratamentos alternativos para a DC. Inibem a biossíntese do ergosterol do T. cruzi, essencial para o crescimento e sobrevivência do parasita, e possuem propriedades farmacocinéticas adequadas para o tratamento dessa infecção intracelular disseminada. Vários derivados triazólicos foram testados em modelos animais de DC, incluindo D08701, posaconazol, ravuconazol (RAV), albaconazol e TAK-187. Em particular, o RAV já demonstrou ter atividades potentes in vitro e in vivo, induzindo a cura parasitológica em camundongos com infecções agudas, incluindo aquelas causadas por cepas de T. cruzi resistentes ao benznidazol. Atividade supressiva também foi observada em modelos caninos.
E1224 é uma forma de sal de monolisina solúvel em água do pró-fármaco RAV. É um antifúngico triazólico de amplo espectro com atividade in vitro contra a maioria das espécies de Candida e Aspergillus, algumas espécies não Aspergillus de fungos filamentosos, Cryptococcus, dermatófitos e fungos que causam as micoses endêmicas.
O RAV foi amplamente avaliado em modelos animais e em testes em humanos, incluindo testes de segurança e eficácia de Fase 2 em candidíase orofaríngea e esofágica e onicomicose, e para prevenção de infecções fúngicas invasivas em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Com o perfil de segurança benigno e os resultados encorajadores de estudos em animais e farmacocinética favorável, o E1224 é considerado um candidato prioritário para desenvolvimento clínico para o tratamento da doença de Chagas.
O objetivo geral deste ensaio de fase II é determinar se cada um dos três diferentes regimes de dosagem de E1224 é eficaz e seguro na erradicação da parasitemia por T. cruzi em indivíduos com a forma crônica indeterminada da DC, em comparação com placebo.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Cochabamba, Bolívia
- Recrutamento
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
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Contato:
- Faustino Torrico, PhD
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Contato:
- Cristina Alonso, MD
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Investigador principal:
- Faustino Torrico, PhD
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Tarija, Bolívia
- Recrutamento
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
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Contato:
- Lourdes Ortiz, MSc
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Subinvestigador:
- Lourdes Ortiz, MSc
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de seleção:
- Idade > 18 a < 50 anos
- Peso > 40 kg
- Diagnóstico de infecção por T. cruzi por sorologia convencional (no mínimo dois dos três testes positivos [ensaio imunossorvente enzimático (ELISA), imunofluorescência indireta (IIF) ou inibição da hemaglutinação (HAI)])
- Formulário de consentimento informado assinado e por escrito
- Sem sinais e/ou sintomas da forma cardíaca e/ou digestiva crônica da DC
- Nenhuma condição de saúde aguda ou crônica que possa interferir na avaliação de eficácia e/ou segurança do medicamento em estudo
- Sem contra-indicação formal para BZN e E1224
- Sem história conhecida de hipersensibilidade, alergia ou reações adversas graves aos medicamentos do estudo
- Sem história de tratamento de DC com BZN ou NFX em qualquer momento no passado
- Sem história de tratamento sistêmico com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, isavuconazol ou alopurinol no passado
Critério de inclusão:
- Diagnóstico confirmado de infecção por T. cruzi por PCR qualitativo seriado E sorologia convencional
- As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, não devem estar amamentando e usar e/ou fazer com que o parceiro use consistentemente um método contraceptivo adequado
- ECG normal na triagem
Critério de exclusão:
- Valores anormais de testes laboratoriais na triagem para os seguintes parâmetros: contagem total de glóbulos brancos (WBC), contagem de plaquetas, alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase (AST), bilirrubina total ou creatinina; ou gama-glutamil transferase (GGT)
- Histórico de abuso de álcool ou qualquer outro vício em drogas (conforme especificado no Manual de Operações do Estudo)
- Qualquer condição que impeça o paciente de tomar medicação oral
- Qualquer uso concomitante de agentes antimicrobianos ou antiparasitários
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Dose Alta E1224
Grupo Dose Alta (HD - 8 semanas)
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Comprimidos de 100 mg
Outros nomes:
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Experimental: Baixa Dose E1224
Grupo de Dose Baixa (LD - 8 semanas)
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Comprimidos de 100 mg
Outros nomes:
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Experimental: Dose curta E1224
Grupo Dose Curta (SD - 4 semanas)
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Comprimidos de 100 mg
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Grupo Placebo (8 semanas)
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comprimidos
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Comparador Ativo: Benznidazol
BZN (Laboratório do Estado de Pernambuco -LAFEPE, comprimido 100mg), 5 mg/Kg/dia PO dividido em duas doses diárias, por 60 dias
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Comprimidos de 100mg
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resultados seriados negativos qualitativos da reação em cadeia da polimerase (PCR) (3 resultados negativos de PCR de 3 amostras a serem coletadas em 7 dias) como medida de cura parasitológica no final do tratamento
Prazo: Dia 65 (fim do tratamento)
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Determinar se pelo menos um dos três regimes de dosagem de E1224 administrado por via oral é mais eficaz do que o placebo em indivíduos com DC indeterminada crônica, determinando o número de pacientes que convertem de positivo para negativo em resultados de testes de PCR qualitativos em série
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Dia 65 (fim do tratamento)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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PCR qualitativo serial consistentemente negativo como medida de erradicação parasitológica sustentada
Prazo: Acompanhamento de 4, 6 e 12 meses
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Acompanhamento de 4, 6 e 12 meses
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PCR qualitativo como medida de erradicação do parasita
Prazo: Dia 8, 15, 36, 65 e aos 4, 6 e 12 meses de acompanhamento
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Dia 8, 15, 36, 65 e aos 4, 6 e 12 meses de acompanhamento
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PCR quantitativo como uma medida de mudança na carga parasitária ao longo do tempo
Prazo: Dia 8, 15, 36, 65 e aos 4, 6 e 12 meses de acompanhamento
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Dia 8, 15, 36, 65 e aos 4, 6 e 12 meses de acompanhamento
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Incidência de conversão sorológica para negativa e alterações nos títulos ao longo do tempo, conforme medido por sorologias convencionais e não convencionais
Prazo: Dia 65 e aos 4, 6 e 12 meses após o tratamento
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Dia 65 e aos 4, 6 e 12 meses após o tratamento
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Alterações nos níveis de biomarcadores ao longo do tempo: peptídeo natriurético cerebral, troponina T, fatores pró-trombóticos selecionados, anticorpos líticos, apolipoproteína A1 e ensaio sorodiagnóstico multiplex
Prazo: Dia 36, 65 e aos 4, 6 e 12 meses de acompanhamento
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Dia 36, 65 e aos 4, 6 e 12 meses de acompanhamento
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Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC), concentração plasmática máxima (Cmax), concentração plasmática mínima (Cmin), depuração, volume de distribuição e meia-vida terminal plasmática (t1/2) de ravuconazol e benznidazol
Prazo: Dia 0 (pré-dose), Dia 1 (após a 1ª dose), Dia 2, Dia 3, fase de estado estacionário (D8-D50), no final do tratamento (D65) e na visita de acompanhamento de 4 meses
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Amostras para parâmetros farmacocinéticos populacionais de ravuconazol e benznidazol serão coletadas em pontos de tempo selecionados aleatoriamente nos dias 1, 2 e 3.
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Dia 0 (pré-dose), Dia 1 (após a 1ª dose), Dia 2, Dia 3, fase de estado estacionário (D8-D50), no final do tratamento (D65) e na visita de acompanhamento de 4 meses
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Incidência e gravidade de eventos adversos (clínicos e laboratoriais)
Prazo: Acompanhamento de até 12 meses
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Acompanhamento de até 12 meses
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Incidência de Eventos Adversos Graves e/ou eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento
Prazo: Acompanhamento de até 12 meses
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Acompanhamento de até 12 meses
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Preditores precoces e tardios de resposta sustentável aos tratamentos
Prazo: Acompanhamento de até 12 meses
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Acompanhamento de até 12 meses
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Correlação de parâmetros farmacocinéticos com resposta parasitológica, alterações em biomarcadores e desfechos de segurança
Prazo: Dia 8, 15, 36, 65 e aos 4, 6 meses e 12 meses de acompanhamento
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Dia 8, 15, 36, 65 e aos 4, 6 meses e 12 meses de acompanhamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Isabela Ribeiro, MD, Drugs for Neglected Diseases initiative
- Investigador principal: Faustino Torrico, PhD, Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
- Investigador principal: Joaquim Gascón, PhD, CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Parrado R, Ramirez JC, de la Barra A, Alonso-Vega C, Juiz N, Ortiz L, Illanes D, Torrico F, Gascon J, Alves F, Flevaud L, Garcia L, Schijman AG, Ribeiro I. Usefulness of Serial Blood Sampling and PCR Replicates for Treatment Monitoring of Patients with Chronic Chagas Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2):e01191-18. doi: 10.1128/AAC.01191-18. Print 2019 Feb.
- Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, Almeida IC, Alves F, Strub-Wourgaft N, Ribeiro I; E1224 Study Group. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):419-430. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8. Epub 2018 Jan 16.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Doenças transmitidas por vetores
- Doenças Parasitárias
- Infecções por protozoários
- Tripanossomíase
- Infecções por Euglenozoa
- Doença de Chagas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Agentes Tripanocidas
- Benzonidazol
Outros números de identificação do estudo
- DNDi-CH-E1224-001
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