Badanie potwierdzające koncepcję E1224 w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Chagasa

Choroba Chagasa (CD) należy do najbardziej zaniedbywanych chorób na świecie. W Ameryce Łacińskiej 21 krajów jest endemicznych dla CD, a około 108 milionów ludzi jest zagrożonych tą chorobą. Szacunki z lat 80. wskazywały, że zakażonych było od 16 do 18 milionów osób. W latach 90., po serii międzynarodowych inicjatyw kontrolnych, szacunki liczby zarażonych osób zostały skorygowane do 9,8 miliona w 2001 r. Szacunkowe obciążenie chorobami wyrażone w latach życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY) spadło z 2,7 miliona w 1990 roku do 586 000 w 2001 roku. Ostatnie szacunki Pan American Health Organization (PAHO, 2006) wskazują na 7,54 miliona zarażonych osób i 55 185 nowych przypadków rocznie.

Wiadomo, że jedyne dwa dostępne leki – benznidazol (BZN) i nifurtymoks (NFX) – powodują poważną toksyczność z niezadowalającymi wskaźnikami wyleczeń, zwłaszcza gdy są stosowane u dorosłych pacjentów z przewlekłą postacią CD.

Nowe przeciwgrzybicze pochodne triazolu powstały jako alternatywne metody leczenia CD. Hamują biosyntezę ergosterolu T. cruzi, która jest niezbędna do wzrostu i przeżycia pasożyta, oraz mają właściwości farmakokinetyczne odpowiednie do leczenia tej rozsianej infekcji wewnątrzkomórkowej. Kilka pochodnych triazolu przetestowano na modelach zwierzęcych CD, w tym D08701, pozakonazol, rawukonazol (RAV), albakonazol i TAK-187. W szczególności wykazano wcześniej, że RAV ma silne działanie in vitro i in vivo, wywołując wyleczenie parazytologiczne u myszy z ostrymi infekcjami, w tym wywołanymi przez szczepy T. cruzi oporne na benzonidazol. Działanie tłumiące zaobserwowano również w modelach psów.

E1224 jest rozpuszczalną w wodzie solą monolizynową proleku RAV. Jest to triazolowy środek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, który in vitro działa na większość gatunków Candida i Aspergillus, niektóre gatunki grzybów nitkowatych innych niż Aspergillus, Cryptococcus, dermatofity i grzyby wywołujące endemiczne grzybice.

RAV był szeroko oceniany na modelach zwierzęcych iw badaniach na ludziach, w tym w badaniach fazy 2 dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w kandydozie jamy ustnej i gardła oraz przełyku i grzybicy paznokci, a także w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u biorców krwiotwórczych komórek macierzystych.

Dzięki łagodnemu profilowi ​​bezpieczeństwa i zachęcającym wynikom badań na zwierzętach oraz korzystnej farmakokinetyce E1224 jest uważany za priorytetowego kandydata do badań klinicznych w leczeniu choroby Chagasa.

Ogólnym celem tego badania fazy II jest określenie, czy każdy z trzech różnych schematów dawkowania E1224 jest skuteczny i bezpieczny w zwalczaniu parazytemii T. cruzi u osób z przewlekłą, nieokreśloną postacią CD, w porównaniu z placebo.