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Proof-of-Concept-Studie zu E1224 zur Behandlung erwachsener Patienten mit Chagas-Krankheit

19. Dezember 2011 aktualisiert von: Drugs for Neglected Diseases

Randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte Phase-2-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit zur Bewertung von drei oralen E1224-Dosierungsschemata und Benznidazol zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer unbestimmter Chagas-Krankheit

Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von E1224, einem Prodrug von Raguconazol, bei Personen mit chronisch unbestimmter Chagas-Krankheit untersuchen, die in Forschungszentren in Tarija und Cochabamba, Bolivien, rekrutiert wurden.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Chagas-Krankheit (CD) gehört zu den am meisten vernachlässigten Krankheiten der Welt. In Lateinamerika sind 21 Länder für CD endemisch, wobei schätzungsweise 108 Millionen Menschen einem Risiko ausgesetzt sind, an der Krankheit zu erkranken. Schätzungen aus den 1980er Jahren zufolge waren etwa 16 bis 18 Millionen Menschen infiziert. In den 1990er Jahren wurden nach einer Reihe multinationaler Kontrollinitiativen die Schätzungen der Zahl der Infizierten auf 9,8 Millionen im Jahr 2001 revidiert. Die geschätzte Krankheitslast in Bezug auf behinderungsbereinigte Lebensjahre (DALYs) ging von 2,7 Millionen im Jahr 1990 auf 586.000 im Jahr 2001 zurück. Jüngste Schätzungen der Panamerikanischen Gesundheitsorganisation (PAHO, 2006) gehen von 7,54 Millionen Infizierten und 55.185 neuen Fällen pro Jahr aus.

Die beiden einzigen verfügbaren Medikamente – Benznidazol (BZN) und Nifurtimox (NFX) – verursachen bekanntermaßen schwere Toxizität mit unbefriedigenden Heilungsraten, insbesondere wenn sie bei erwachsenen Patienten mit chronischer MC angewendet werden.

Neuartige antimykotische Triazolderivate sind als alternative Behandlungen für CD entstanden. Sie hemmen die Ergosterol-Biosynthese von T. cruzi, die für das Wachstum und Überleben von Parasiten essentiell ist, und haben pharmakokinetische Eigenschaften, die für die Behandlung dieser disseminierten intrazellulären Infektion geeignet sind. Mehrere Triazolderivate wurden in Tiermodellen für CD getestet, darunter D08701, Posaconazol, Ravuconazol (RAV), Albaconazol und TAK-187. Insbesondere wurde zuvor gezeigt, dass RAV starke In-vitro- und In-vivo-Aktivitäten aufweist, die eine parasitologische Heilung bei Mäusen mit akuten Infektionen hervorrufen, einschließlich solcher, die durch Benznidazol-resistente Stämme von T. cruzi verursacht werden. Unterdrückende Aktivität wurde auch in Hundemodellen beobachtet.

E1224 ist eine wasserlösliche Monolysinsalzform des RAV-Prodrugs. Es ist ein Breitband-Triazol-Antimykotikum mit In-vitro-Aktivität gegen die meisten Candida- und Aspergillus-Arten, einige Nicht-Aspergillus-Arten von Fadenpilzen, Cryptococcus, Dermatophyten und Pilze, die endemische Mykosen verursachen.

RAV wurde umfassend in Tiermodellen und in Studien am Menschen untersucht, einschließlich Phase-2-Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien bei oropharyngealer und ösophagealer Candidiasis und Onychomykose sowie zur Prävention invasiver Pilzinfektionen bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten.

Aufgrund des gutartigen Sicherheitsprofils und der ermutigenden Ergebnisse von Tierversuchen und der günstigen Pharmakokinetik gilt E1224 als vorrangiger Kandidat für die klinische Entwicklung zur Behandlung der Chagas-Krankheit.

Das allgemeine Ziel dieser Phase-II-Studie besteht darin, festzustellen, ob jedes der drei verschiedenen Dosierungsschemata von E1224 wirksam und sicher ist, um die T. cruzi-Parasitämie bei Personen mit der chronischen unbestimmten Form von MC im Vergleich zu Placebo auszurotten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

230

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Bolivien
      • Cochabamba, Bolivien
        • Rekrutierung
        • Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
        • Kontakt:
          • Faustino Torrico, PhD
        • Kontakt:
          • Cristina Alonso, MD
        • Hauptermittler:
          • Faustino Torrico, PhD
      • Tarija, Bolivien
        • Rekrutierung
        • Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
        • Kontakt:
          • Lourdes Ortiz, MSc
        • Unterermittler:
          • Lourdes Ortiz, MSc

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 50 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Screening-Kriterien:

  • Alter >18 bis < 50 Jahre
  • Gewicht > 40 kg
  • Diagnose einer T. cruzi-Infektion durch konventionelle Serologie (mindestens zwei von drei positiven Tests [Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), indirekte Immunfluoreszenz (IIF) oder Hämagglutinationshemmung (HAI)])
  • Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung
  • Keine Anzeichen und/oder Symptome der chronischen Herz- und/oder Verdauungsform von MC
  • Keine akuten oder chronischen Gesundheitszustände, die die Wirksamkeits- und/oder Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
  • Keine formale Kontraindikation zu BZN und E1224
  • Keine bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, allergischen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf die Studienmedikamente
  • Keine CD-Behandlung mit BZN oder NFX in der Vergangenheit
  • Keine Vorgeschichte einer systemischen Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Isavuconazol oder Allopurinol in der Vergangenheit

Einschlusskriterien:

  • Bestätigte Diagnose einer T. cruzi-Infektion durch serielle qualitative PCR UND konventionelle Serologie
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen konsequent eine angemessene Verhütungsmethode anwenden und/oder von ihrem Partner konsequent anwenden lassen
  • Normales EKG beim Screening

Ausschlusskriterien:

  • Abnormale Labortestwerte beim Screening auf die folgenden Parameter: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), Blutplättchenzahl, Alanintransaminase (ALT), Aspartattransaminase (AST), Gesamtbilirubin oder Kreatinin; oder Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)
  • Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder einer anderen Drogenabhängigkeit (wie im Study Manual of Operations angegeben)
  • Jeder Zustand, der den Patienten daran hindert, orale Medikamente einzunehmen
  • Jede gleichzeitige Anwendung von antimikrobiellen oder antiparasitären Mitteln

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Hochdosiertes E1224
Gruppe mit hoher Dosis (HD – 8 Wochen).
Arzneimittel: E1224
100 mg Tabletten
Andere Namen:
  • E1224 (Prodrug für den Wirkstoff Ravuconazol)
Experimental: Niedrige Dosis E1224
Gruppe mit niedriger Dosis (LD – 8 Wochen).
Arzneimittel: E1224
100 mg Tabletten
Andere Namen:
  • E1224 (Prodrug für den Wirkstoff Ravuconazol)
Experimental: Kurze Dosis E1224
Gruppe mit kurzer Dosis (SD – 4 Wochen).
Arzneimittel: E1224
100 mg Tabletten
Andere Namen:
  • E1224 (Prodrug für den Wirkstoff Ravuconazol)
Placebo-Komparator: Placebo
Placebo (8 Wochen) Gruppe
Arzneimittel: Placebo
Tablets
Aktiver Komparator: Benznidazol
BZN (Laboratório do Estado de Pernambuco -LAFEPE, Tablette 100 mg), 5 mg/kg/Tag per os, aufgeteilt in zwei Tagesdosen, für 60 Tage
Arzneimittel: Benznidazol
100 mg Tabletten
Andere Namen:
  • Benznidazol (N-benzil-2-nitro-1-imidazolacetamida)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Serielle negative qualitative Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse (PCR) (3 negative PCR-Ergebnisse von 3 Proben, die über 7 Tage zu sammeln sind) als Maß für die parasitologische Heilung am Ende der Behandlung
Zeitfenster: Tag 65 (Ende der Behandlung)
Um zu bestimmen, ob mindestens eines von drei Dosierungsschemata von oral verabreichtem E1224 bei Personen mit chronischer unbestimmter CD wirksamer ist als Placebo, indem die Anzahl der Patienten bestimmt wird, die in seriellen, qualitativen PCR-Testergebnissen von positiv zu negativ wechseln
Tag 65 (Ende der Behandlung)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Konsequent negative serielle qualitative PCR als Maß für nachhaltige parasitologische Eradikation
Zeitfenster: 4, 6 und 12 Monate Follow-up
4, 6 und 12 Monate Follow-up
Qualitative PCR als Maß für die Parasiten-Eradikation
Zeitfenster: Tag 8, 15, 36, 65 und nach 4, 6 und 12 Monaten Follow-up
Tag 8, 15, 36, 65 und nach 4, 6 und 12 Monaten Follow-up
Quantitative PCR als Maß für die Änderung der Parasitenbelastung im Laufe der Zeit
Zeitfenster: Tag 8, 15, 36, 65 und bei der Nachuntersuchung nach 4, 6 und 12 Monaten
Tag 8, 15, 36, 65 und bei der Nachuntersuchung nach 4, 6 und 12 Monaten
Inzidenz der serologischen Konversion ins Negative und Änderungen der Titer im Laufe der Zeit, gemessen mit konventionellen und nicht-konventionellen Serologien
Zeitfenster: Tag 65 und 4, 6 und 12 Monate nach der Behandlung
Tag 65 und 4, 6 und 12 Monate nach der Behandlung
Veränderungen der Konzentrationen von Biomarkern im Laufe der Zeit: natriuretisches Peptid des Gehirns, Troponin T, ausgewählte prothrombotische Faktoren, lytische Antikörper, Apolipoprotein A1 und serodiagnostischer Multiplex-Assay
Zeitfenster: Tag 36, 65 und nach 4, 6 und 12 Monaten Follow-up
Tag 36, 65 und nach 4, 6 und 12 Monaten Follow-up
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC), maximale Plasmakonzentration (Cmax), minimale Plasmakonzentration (Cmin), Clearance, Verteilungsvolumen und terminale Plasmahalbwertszeit (t1/2) von Ravulonazol und Benznidazol
Zeitfenster: Tag 0 (vor der Dosis), Tag 1 (nach der 1. Dosis), Tag 2, Tag 3, Steady-State-Phase (D8-D50), am Ende der Behandlung (D65) und bei der Nachuntersuchung nach 4 Monaten
Proben für populationspharmakokinetische Parameter von Raguconazol und Benznidazol werden zu zufällig ausgewählten Zeitpunkten an den Tagen 1, 2 und 3 entnommen.
Tag 0 (vor der Dosis), Tag 1 (nach der 1. Dosis), Tag 2, Tag 3, Steady-State-Phase (D8-D50), am Ende der Behandlung (D65) und bei der Nachuntersuchung nach 4 Monaten
Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse (klinisch und Labor)
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate Follow-up
Bis zu 12 Monate Follow-up
Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und/oder unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Behandlung führen
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate Follow-up
Bis zu 12 Monate Follow-up
Frühe und späte Prädiktoren für ein nachhaltiges Ansprechen auf Behandlungen
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate Follow-up
Bis zu 12 Monate Follow-up
Korrelation pharmakokinetischer Parameter mit parasitologischer Reaktion, Veränderungen bei Biomarkern und Sicherheitsergebnissen
Zeitfenster: Tag 8, 15, 36, 65 und nach 4, 6 Monaten und 12 Monaten Follow-up
Tag 8, 15, 36, 65 und nach 4, 6 Monaten und 12 Monaten Follow-up

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Drugs for Neglected Diseases

Mitarbeiter

Eisai Co., Ltd.

Ermittler

  • Studienleiter: Isabela Ribeiro, MD, Drugs for Neglected Diseases initiative
  • Hauptermittler: Faustino Torrico, PhD, Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
  • Hauptermittler: Joaquim Gascón, PhD, CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2011

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. August 2012

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. November 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Dezember 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. Dezember 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

21. Dezember 2011

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Dezember 2011

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DNDi-CH-E1224-001

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