Estudio de prueba de concepto de E1224 para tratar pacientes adultos con enfermedad de Chagas
Estudio de seguridad y eficacia de fase 2, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, para evaluar tres regímenes de dosificación oral de E1224 y benznidazol para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica indeterminada
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de Chagas (EC) se encuentra entre las enfermedades más desatendidas del mundo. En América Latina, 21 países son endémicos para EC con un estimado de 108 millones de personas en riesgo de contraer la enfermedad. Las estimaciones de la década de 1980 indicaron que entre 16 y 18 millones de personas estaban infectadas. En la década de 1990, luego de una serie de iniciativas multinacionales de control, las estimaciones del número de personas infectadas se revisaron a 9,8 millones en 2001. La carga estimada de enfermedad en términos de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) disminuyó de 2,7 millones en 1990 a 586.000 en 2001. Estimaciones recientes de la Organización Panamericana de la Salud (OPS, 2006) indican 7,54 millones de personas infectadas y 55.185 casos nuevos por año.
Se sabe que los dos únicos medicamentos disponibles, benznidazol (BZN) y nifurtimox (NFX), causan toxicidad grave con tasas de curación insatisfactorias, especialmente cuando se usan en pacientes adultos con EC crónica.
Han surgido nuevos derivados antifúngicos de triazol como tratamientos alternativos para la EC. Inhiben la biosíntesis de ergosterol de T. cruzi, que es esencial para el crecimiento y la supervivencia del parásito, y tienen propiedades farmacocinéticas adecuadas para el tratamiento de esta infección intracelular diseminada. Se han probado varios derivados de triazol en modelos animales de EC, incluidos D08701, posaconazol, ravuconazol (RAV), albaconazol y TAK-187. En particular, se ha demostrado previamente que RAV tiene potentes actividades in vitro e in vivo, lo que induce la curación parasitológica en ratones con infecciones agudas, incluidas las causadas por cepas de T. cruzi resistentes a benznidazol. También se observó actividad supresora en modelos caninos.
E1224 es una forma de sal de monolisina soluble en agua del profármaco RAV. Es un antifúngico triazólico de amplio espectro con actividad in vitro contra la mayoría de las especies de Candida y Aspergillus, algunas especies de hongos filamentosos que no son Aspergillus, Cryptococcus, dermatofitos y hongos que causan las micosis endémicas.
RAV se evaluó ampliamente en modelos animales y en ensayos en humanos, incluidos los ensayos de seguridad y eficacia de Fase 2 en candidiasis y onicomicosis orofaríngea y esofágica, y para la prevención de infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas.
Con el perfil de seguridad benigno y los resultados alentadores de los estudios en animales y la farmacocinética favorable, E1224 se considera un candidato prioritario para el desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
El objetivo general de este ensayo de fase II es determinar si cada uno de los tres regímenes de dosificación diferentes de E1224 es eficaz y seguro para erradicar la parasitemia por T. cruzi en personas con la forma crónica indeterminada de EC, en comparación con el placebo.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Fabiana P Alves, PhD
- Número de teléfono: +552122152941
- Correo electrónico: falves@dndi.org
Ubicaciones de estudio
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Cochabamba, Bolivia
- Reclutamiento
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
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Contacto:
- Faustino Torrico, PhD
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Contacto:
- Cristina Alonso, MD
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Investigador principal:
- Faustino Torrico, PhD
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Tarija, Bolivia
- Reclutamiento
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
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Contacto:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
Sub-Investigador:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de selección:
- Edad >18 a < 50 años
- Peso > 40 kg
- Diagnóstico de infección por T. cruzi mediante serología convencional (un mínimo de dos de tres pruebas positivas [ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), inmunofluorescencia indirecta (IIF) o inhibición de la hemaglutinación (HAI)])
- Formulario de consentimiento informado escrito y firmado
- Sin signos y/o síntomas de la forma crónica cardiaca y/o digestiva de EC
- No tener condiciones de salud agudas o crónicas que puedan interferir con la evaluación de eficacia y/o seguridad del fármaco del estudio.
- Sin contraindicación formal para BZN y E1224
- Sin antecedentes conocidos de hipersensibilidad, reacciones alérgicas o reacciones adversas graves a los medicamentos del estudio
- Sin antecedentes de tratamiento de EC con BZN o NFX en ningún momento en el pasado
- Sin antecedentes de tratamiento sistémico con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, isavuconazol o alopurinol en el pasado
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado de infección por T. cruzi mediante PCR cualitativa seriada Y serología convencional
- Las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, no deben estar amamantando y usar constantemente y/o hacer que su pareja use constantemente un método anticonceptivo adecuado
- ECG normal en la selección
Criterio de exclusión:
- Valores anormales de las pruebas de laboratorio en la selección de los siguientes parámetros: recuento total de glóbulos blancos (WBC), recuento de plaquetas, alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina total o creatinina; o gamma-glutamil transferasa (GGT)
- Historial de abuso de alcohol o cualquier otra adicción a las drogas (según se especifica en el Manual de Estudio de Operaciones)
- Cualquier condición que impida que el paciente tome medicamentos orales.
- Cualquier uso concomitante de agentes antimicrobianos o antiparasitarios
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dosis alta E1224
Grupo de dosis alta (HD - 8 semanas)
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Comprimidos de 100 mg
Otros nombres:
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Experimental: Dosis baja E1224
Grupo de dosis baja (LD - 8 semanas)
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Comprimidos de 100 mg
Otros nombres:
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Experimental: Dosis corta E1224
Grupo de dosis corta (SD - 4 semanas)
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Comprimidos de 100 mg
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Grupo Placebo (8 semanas)
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tabletas
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Comparador activo: Benznidazol
BZN (Laboratório do Estado de Pernambuco -LAFEPE, comprimido de 100 mg), 5 mg/Kg/día VO divididos en dos tomas diarias, durante 60 días
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Tabletas de 100 mg
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Resultados cualitativos negativos en serie de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (3 resultados negativos de PCR de 3 muestras que se recolectarán durante 7 días) como medida de curación parasitológica al final del tratamiento
Periodo de tiempo: Día 65 (fin del tratamiento)
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Determinar si al menos uno de los tres regímenes de dosificación de E1224 administrado por vía oral es más eficaz que el placebo en personas con EC crónica indeterminada, mediante la determinación del número de pacientes que se convierten de positivos a negativos en resultados de pruebas de PCR cualitativas en serie.
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Día 65 (fin del tratamiento)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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PCR cualitativa serial consistentemente negativa como medida de erradicación parasitológica sostenida
Periodo de tiempo: Seguimiento a los 4, 6 y 12 meses
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Seguimiento a los 4, 6 y 12 meses
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PCR cualitativa como medida de erradicación de parásitos
Periodo de tiempo: Seguimiento a los días 8, 15, 36, 65 y a los 4, 6 y 12 meses
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Seguimiento a los días 8, 15, 36, 65 y a los 4, 6 y 12 meses
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PCR cuantitativa como medida del cambio en la carga parasitaria a lo largo del tiempo
Periodo de tiempo: Seguimiento a los días 8, 15, 36, 65 y a los 4, 6 y 12 meses
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Seguimiento a los días 8, 15, 36, 65 y a los 4, 6 y 12 meses
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Incidencia de conversión serológica a negativo y cambios en los títulos a lo largo del tiempo medidos por serologías convencionales y no convencionales
Periodo de tiempo: Día 65 y a los 4, 6 y 12 meses después del tratamiento
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Día 65 y a los 4, 6 y 12 meses después del tratamiento
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Cambios en los niveles de biomarcadores a lo largo del tiempo: péptido natriurético cerebral, troponina T, factores protrombóticos seleccionados, anticuerpos líticos, apolipoproteína A1 y ensayo de serodiagnóstico multiplex
Periodo de tiempo: Día 36, 65 y seguimiento a los 4, 6 y 12 meses
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Día 36, 65 y seguimiento a los 4, 6 y 12 meses
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Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC), Concentración plasmática máxima (Cmax), Concentración plasmática mínima (Cmin), Depuración, Volumen de distribución y Semivida terminal plasmática (t1/2) de ravuconazol y benznidazol
Periodo de tiempo: Día 0 (antes de la dosis), Día 1 (después de la 1.ª dosis), Día 2, Día 3, fase de estado estacionario (D8-D50), al final del tratamiento (D65) y en la visita de seguimiento a los 4 meses
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Las muestras para los parámetros de farmacocinética poblacional de ravuconazol y benznidazol se recolectarán en puntos de tiempo seleccionados al azar los días 1, 2 y 3.
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Día 0 (antes de la dosis), Día 1 (después de la 1.ª dosis), Día 2, Día 3, fase de estado estacionario (D8-D50), al final del tratamiento (D65) y en la visita de seguimiento a los 4 meses
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Incidencia y gravedad de los eventos adversos (clínicos y de laboratorio)
Periodo de tiempo: Seguimiento de hasta 12 meses
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Seguimiento de hasta 12 meses
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Incidencia de eventos adversos graves y/o eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento
Periodo de tiempo: Seguimiento de hasta 12 meses
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Seguimiento de hasta 12 meses
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Predictores tempranos y tardíos de respuesta sostenible a los tratamientos
Periodo de tiempo: Seguimiento de hasta 12 meses
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Seguimiento de hasta 12 meses
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Correlación de parámetros farmacocinéticos con respuesta parasitológica, cambios en biomarcadores y resultados de seguridad
Periodo de tiempo: Seguimiento a los días 8, 15, 36, 65 y a los 4, 6 y 12 meses
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Seguimiento a los días 8, 15, 36, 65 y a los 4, 6 y 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Isabela Ribeiro, MD, Drugs for Neglected Diseases initiative
- Investigador principal: Faustino Torrico, PhD, Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
- Investigador principal: Joaquim Gascón, PhD, CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Parrado R, Ramirez JC, de la Barra A, Alonso-Vega C, Juiz N, Ortiz L, Illanes D, Torrico F, Gascon J, Alves F, Flevaud L, Garcia L, Schijman AG, Ribeiro I. Usefulness of Serial Blood Sampling and PCR Replicates for Treatment Monitoring of Patients with Chronic Chagas Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2):e01191-18. doi: 10.1128/AAC.01191-18. Print 2019 Feb.
- Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, Almeida IC, Alves F, Strub-Wourgaft N, Ribeiro I; E1224 Study Group. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):419-430. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8. Epub 2018 Jan 16.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Enfermedades transmitidas por vectores
- Enfermedades parasitarias
- Infecciones por protozoos
- Tripanosomiasis
- Infecciones por Euglenozoa
- La enfermedad de Chagas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Agentes tripanocidas
- Benzonidazol
Otros números de identificación del estudio
- DNDi-CH-E1224-001
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