Studio proof-of-concept dell'E1224 per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Chagas
Studio di fase 2 randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, sulla sicurezza e l'efficacia per valutare tre regimi di dosaggio orale di E1224 e benznidazolo per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Chagas cronica indeterminata
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La malattia di Chagas (MC) è tra le malattie più trascurate al mondo. In America Latina, 21 paesi sono endemici per CD con circa 108 milioni di persone a rischio di contrarre la malattia. Le stime degli anni '80 indicavano che tra i 16 ei 18 milioni di individui erano stati infettati. Negli anni '90, dopo una serie di iniziative di controllo multinazionali, le stime del numero di persone infette sono state riviste a 9,8 milioni nel 2001. Il carico stimato di malattia in termini di anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY) è diminuito da 2,7 milioni nel 1990 a 586.000 nel 2001. Stime recenti dell'Organizzazione Panamericana della Sanità (PAHO, 2006) indicano 7,54 milioni di persone infette e 55.185 nuovi casi all'anno.
Gli unici due farmaci disponibili - benznidazolo (BZN) e nifurtimox (NFX) - sono noti per causare grave tossicità con tassi di guarigione insoddisfacenti, specialmente se usati in pazienti adulti con celiachia cronica.
Nuovi derivati del triazolo antimicotico sono sorti come trattamenti alternativi per il CD. Inibiscono la biosintesi dell'ergosterolo di T. cruzi, che è essenziale per la crescita e la sopravvivenza del parassita, e hanno proprietà farmacocinetiche adatte al trattamento di questa infezione intracellulare disseminata. Diversi derivati del triazolo sono stati testati in modelli animali di CD, tra cui D08701, posaconazolo, ravuconazolo (RAV), albaconazolo e TAK-187. In particolare, RAV ha precedentemente dimostrato di avere potenti attività in vitro e in vivo, inducendo la cura parassitologica nei topi con infezioni acute, comprese quelle causate da ceppi resistenti al benznidazolo di T. cruzi. L'attività soppressiva è stata osservata anche nei modelli di cani.
E1224 è una forma di sale monolisina solubile in acqua del profarmaco RAV. È un antimicotico triazolico ad ampio spettro con attività in vitro contro la maggior parte delle specie di Candida e Aspergillus, alcune specie di funghi filamentosi non Aspergillus, Cryptococcus, dermatofiti e funghi che causano le micosi endemiche.
La RAV è stata ampiamente valutata in modelli animali e in studi sull'uomo, inclusi studi di sicurezza ed efficacia di fase 2 nella candidiasi orofaringea ed esofagea e onicomicosi e per la prevenzione delle infezioni fungine invasive nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Con il profilo di sicurezza benigno e i risultati incoraggianti degli studi sugli animali e la farmacocinetica favorevole, E1224 è considerato un candidato prioritario per lo sviluppo clinico per il trattamento della malattia di Chagas.
L'obiettivo generale di questo studio di fase II è determinare se ciascuno dei tre diversi regimi di dosaggio di E1224 sia efficace e sicuro nell'eradicare la parassitemia da T. cruzi in individui con la forma cronica indeterminata di CD, rispetto al placebo.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Cochabamba, Bolivia
- Reclutamento
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
Contatto:
- Faustino Torrico, PhD
-
Contatto:
- Cristina Alonso, MD
-
Investigatore principale:
- Faustino Torrico, PhD
-
Tarija, Bolivia
- Reclutamento
- Plataforma de Atención Integral a los Pacientes con Enfermidad de Chagas
-
Contatto:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
Sub-investigatore:
- Lourdes Ortiz, MSc
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criteri di selezione:
- Età da >18 a <50 anni
- Peso > 40 kg
- Diagnosi di infezione da T. cruzi mediante sierologia convenzionale (almeno due test positivi su tre [saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA), immunofluorescenza indiretta (IIF) o inibizione dell'emoagglutinazione (HAI)])
- Modulo di consenso informato firmato e scritto
- Nessun segno e/o sintomo della forma cronica cardiaca e/o digestiva di CD
- Nessuna condizione di salute acuta o cronica che possa interferire con l'efficacia e/o la valutazione della sicurezza del farmaco oggetto dello studio
- Nessuna controindicazione formale a BZN e E1224
- Nessuna storia nota di ipersensibilità, allergie o reazioni avverse gravi ai farmaci in studio
- Nessuna storia di trattamento CD con BZN o NFX in qualsiasi momento in passato
- Nessuna storia di trattamento sistemico con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, isavuconazolo o allopurinolo in passato
Criterio di inclusione:
- Diagnosi confermata di infezione da T. cruzi mediante PCR seriale qualitativa E sierologia convenzionale
- Le donne in età riproduttiva devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening, non devono allattare al seno e utilizzare costantemente e/o avere un partner che utilizza costantemente un metodo contraccettivo adeguato
- ECG normale allo screening
Criteri di esclusione:
- Valori anormali dei test di laboratorio allo screening per i seguenti parametri: conta totale di globuli bianchi (WBC), conta piastrinica, alanina transaminasi (ALT), aspartato transaminasi (AST), bilirubina totale o creatinina; o gamma-glutamil transferasi (GGT)
- Storia di abuso di alcol o qualsiasi altra tossicodipendenza (come specificato nel Manuale di studio delle operazioni)
- Qualsiasi condizione che impedisce al paziente di assumere farmaci per via orale
- Qualsiasi uso concomitante di agenti antimicrobici o antiparassitari
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Alto dosaggio E1224
Gruppo ad alta dose (HD - 8 settimane).
|
Compresse da 100 mg
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: Basso dosaggio E1224
Gruppo a basso dosaggio (LD - 8 settimane).
|
Compresse da 100 mg
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: Dose breve E1224
Gruppo a dose breve (DS - 4 settimane).
|
Compresse da 100 mg
Altri nomi:
|
|
Comparatore placebo: Placebo
Gruppo Placebo (8 settimane).
|
compresse
|
|
Comparatore attivo: Benznidazolo
BZN (Laboratório do Estado de Pernambuco -LAFEPE, compressa 100mg), 5 mg/Kg/giorno PO suddivisi in due dosi giornaliere, per 60 giorni
|
Compresse da 100 mg
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Risultati qualitativi seriali della reazione a catena della polimerasi (PCR) (3 risultati PCR negativi da 3 campioni da raccogliere in 7 giorni) come misura della guarigione parassitologica alla fine del trattamento
Lasso di tempo: Giorno 65 (fine del trattamento)
|
Per determinare se almeno uno dei tre regimi di dosaggio di E1224 somministrato per via orale è più efficace del placebo in soggetti con MC cronica indeterminata, determinando il numero di pazienti che passano da positivi a negativi in risultati seriali e qualitativi del test PCR
|
Giorno 65 (fine del trattamento)
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
PCR qualitativa seriale costantemente negativa come misura dell'eradicazione parassitologica sostenuta
Lasso di tempo: Follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
Follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
|
|
PCR qualitativa come misura dell'eradicazione del parassita
Lasso di tempo: Giorno 8, 15, 36, 65 e follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
Giorno 8, 15, 36, 65 e follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
|
|
PCR quantitativa come misura del cambiamento nel carico parassitario nel tempo
Lasso di tempo: Giorno 8, 15, 36, 65 e follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
Giorno 8, 15, 36, 65 e follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
|
|
Incidenza della conversione sierologica in negativo e variazioni dei titoli nel tempo misurate da sierologie convenzionali e non convenzionali
Lasso di tempo: Giorno 65 ea 4, 6 e 12 mesi dopo il trattamento
|
Giorno 65 ea 4, 6 e 12 mesi dopo il trattamento
|
|
|
Cambiamenti nei livelli di biomarcatori nel tempo: peptide natriuretico cerebrale, troponina T, fattori protrombotici selezionati, anticorpi litici, apolipoproteina A1 e saggio sierodiagnostico multiplex
Lasso di tempo: Giorno 36, 65 e follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
Giorno 36, 65 e follow-up a 4, 6 e 12 mesi
|
|
|
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC), concentrazione plasmatica di picco (Cmax), concentrazione plasmatica minima (Cmin), clearance, volume di distribuzione ed emivita plasmatica terminale (t1/2) di ravuconazolo e benznidazolo
Lasso di tempo: Giorno 0 (pre-dose), Giorno 1 (dopo la 1a dose), Giorno 2, Giorno 3, fase allo stato stazionario (D8-D50), alla fine del trattamento (D65) e alla visita di follow-up a 4 mesi
|
I campioni per i parametri di farmacocinetica della popolazione di ravuconazolo e benznidazolo saranno raccolti in momenti selezionati casualmente nei giorni 1, 2 e 3.
|
Giorno 0 (pre-dose), Giorno 1 (dopo la 1a dose), Giorno 2, Giorno 3, fase allo stato stazionario (D8-D50), alla fine del trattamento (D65) e alla visita di follow-up a 4 mesi
|
|
Incidenza e gravità degli eventi avversi (clinici e di laboratorio)
Lasso di tempo: Follow-up fino a 12 mesi
|
Follow-up fino a 12 mesi
|
|
|
Incidenza di eventi avversi gravi e/o eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento
Lasso di tempo: Follow-up fino a 12 mesi
|
Follow-up fino a 12 mesi
|
|
|
Predittori precoci e tardivi di risposta sostenibile ai trattamenti
Lasso di tempo: Follow-up fino a 12 mesi
|
Follow-up fino a 12 mesi
|
|
|
Correlazione dei parametri farmacocinetici con risposta parassitologica, cambiamenti nei biomarcatori e risultati di sicurezza
Lasso di tempo: Giorno 8, 15, 36, 65 e follow-up a 4, 6 mesi e 12 mesi
|
Giorno 8, 15, 36, 65 e follow-up a 4, 6 mesi e 12 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Isabela Ribeiro, MD, Drugs for Neglected Diseases initiative
- Investigatore principale: Faustino Torrico, PhD, Universidad Mayor San Simón. Cochabamba, Bolivia.
- Investigatore principale: Joaquim Gascón, PhD, CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, Spain.
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Parrado R, Ramirez JC, de la Barra A, Alonso-Vega C, Juiz N, Ortiz L, Illanes D, Torrico F, Gascon J, Alves F, Flevaud L, Garcia L, Schijman AG, Ribeiro I. Usefulness of Serial Blood Sampling and PCR Replicates for Treatment Monitoring of Patients with Chronic Chagas Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2):e01191-18. doi: 10.1128/AAC.01191-18. Print 2019 Feb.
- Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, Almeida IC, Alves F, Strub-Wourgaft N, Ribeiro I; E1224 Study Group. Treatment of adult chronic indeterminate Chagas disease with benznidazole and three E1224 dosing regimens: a proof-of-concept, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):419-430. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8. Epub 2018 Jan 16.
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Infezioni
- Malattie trasmesse da vettori
- Malattie parassitarie
- Infezioni da protozoi
- Tripanosomiasi
- Infezioni da Euglenozoi
- Malattia di Chagas
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antinfettivi
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti antiprotozoici
- Agenti antiparassitari
- Agenti tripanocidi
- Benzonidazolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- DNDi-CH-E1224-001
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .