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Traitement du mélanome avec des globules blancs qui détruisent les cellules tumorales exprimant MART

13 octobre 2015 mis à jour par: Udai Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase II chez des patients atteints de mélanome métastatique utilisant un schéma de chimiothérapie non myéloablatif de déplétion lymphocytaire suivi d'une perfusion de lymphocytes sanguins périphériques réactifs MART-1 (PBL) avec ou sans aldesleukine à forte dose

Arrière-plan:

- Certains traitements contre le cancer prélèvent les propres cellules sanguines du patient pour les utiliser comme cellules spécialisées dans la lutte contre le cancer. Les globules blancs collectés connus sous le nom de PBL (lymphocytes du sang périphérique) peuvent être utilisés pour isoler des cellules spéciales capables de combattre les tumeurs. Avant le traitement par PBL, une chimiothérapie est administrée pour détruire les globules blancs existants afin que les nouvelles cellules puissent survivre et attaquer les tumeurs. Après le traitement PBL, l'aldesleukine est administrée pour aider les nouvelles cellules à se développer. Les chercheurs veulent voir si des globules blancs spéciaux qui reconnaissent une protéine spécifique présente dans les cellules de mélanome (antigène de mélanome reconnu par les lymphocytes T (MART)) peuvent provoquer la contraction des tumeurs. Ces globules blancs seront testés avec et sans aldesleukine.

Objectifs:

  • Tester l'innocuité et l'efficacité des globules blancs qui ciblent les MART dans le traitement du mélanome.
  • Pour tester les globules blancs qui ciblent les MART avec et sans aldesleukine.

Admissibilité:

- Les personnes âgées d'au moins 18 ans qui ont un mélanome qui n'a pas répondu aux traitements standards.

Conception:

  • Les participants seront sélectionnés avec un historique médical et un examen physique. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés. Des études d'imagerie telles que des radiographies ou des analyses d'imagerie par résonance magnétique seront effectuées.
  • Les participants fourniront des globules blancs par leucaphérèse. Les chercheurs tenteront d'isoler les globules blancs qui reconnaissent MART
  • Sept jours avant le début du traitement, les participants recevront une chimiothérapie.
  • Après la dernière dose de chimiothérapie, les participants recevront les cellules PBL réactives MART. Des doses de filgrastim seront également administrées pour aider le nombre de globules blancs à revenir à la normale. Les participants auront des tests sanguins fréquents.
  • Les participants qui sont en mesure de recevoir un traitement à l'aldesleukine commenceront dans les 24 heures suivant la réception des cellules PBL réactives MART. Le traitement se poursuivra jusqu'à 5 jours.
  • Les participants peuvent subir une biopsie facultative de la tumeur ou des ganglions lymphatiques pour étudier les effets du traitement.
  • Si la tumeur continue de croître après le traitement MART PBL, les participants peuvent avoir un cycle supplémentaire de collecte de cellules et de traitement.
  • Les participants auront des visites de suivi jusqu'à 6 mois après avoir reçu le traitement PBL réactif MART.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Les études de transfert de TIL chez des patients atteints de mélanome métastatique suite à une lymphodéplétion ont abouti à des taux de réponse objective de 50 % avec un taux de 10 à 15 % de réponses complètes. Malgré ces découvertes cliniques importantes, le transfert de cellules adoptives n'est pas devenu largement disponible pour le traitement des patients. Des obstacles importants à cette thérapie sont la nécessité d'une chirurgie invasive et l'incapacité de certains patients à tolérer l'aldesleukine à forte dose. De plus, les caractéristiques spécifiques des cellules T qui sont responsables de l'effet thérapeutique des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) sont inconnues, ce qui entraîne une variabilité significative du traitement.
  • Des études précliniques et cliniques corrélatives de l'immunothérapie adoptive ont suggéré des caractéristiques favorables putatives pour les lymphocytes transférés, telles qu'une avidité élevée pour l'antigène cible, une stimulation in vitro limitée et une expression élevée de CD27 +. Cependant, ces caractéristiques n'ont pas été évaluées de manière prospective dans des essais cliniques humains.
  • Nous avons développé une nouvelle stratégie d'isolement des cellules T non invasive utilisant le peptide hétéroclitique MART-1: 26-35 (27L) pour la sensibilisation in vitro des PBL humains et le dépistage à haut débit de la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) pour isoler rapidement un groupe spécifique d'antigènes de différenciation 8 (CD8) + lymphocytes T du groupe de différenciation 4 (CD4) + répertoire sanguin périphérique appauvri en lymphocytes T. Ces lymphocytes T isolés possèdent les caractéristiques favorables mentionnées ci-dessus et reconnaissent l'épitope natif MART-1: 27-35, un antigène de mélanome abondamment exprimé présenté par le sérotype d'antigène leucocytaire humain au sein du groupe de sérotypes HLA-A A (HLA-A2) à la surface de la tumeur. .
  • Le transfert actuellement proposé de ces lymphocytes réactifs MART-1:27-35 sélectionnés en conjonction avec un régime préparatif de lymphodéplétion avec ou sans aldesleukine à haute dose représenterait une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de mélanome avancé et fournirait une option désespérément nécessaire pour les patients qui sont médicalement inéligible pour un traitement à l'aldesleukine.

Objectifs:

  • Déterminer si les lymphocytes réactifs MART-1:27-35 perfusés avec ou sans l'administration d'aldesleukine à forte dose peuvent entraîner une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints de mélanome métastatique recevant un régime préparatoire de déplétion lymphoïde non myéloablatif.
  • Évaluer l'innocuité du traitement chez les patients recevant le régime de conditionnement non myéloablatif et le transfert cellulaire avec ou sans administration d'aldesleukine à forte dose
  • Déterminer la survie chez les patients des cellules infusées suite à l'administration du schéma non myéloablatif, en utilisant l'analyse de la séquence de la région variable du récepteur des lymphocytes T ou la cytométrie en flux (tri des cellules activées par fluorescence (FACS)).

Admissibilité:

-Les patients atteints d'un mélanome métastatique réfractaire âgés de 18 ans ou plus, sont HLA-A2+, disposent de lymphocytes sanguins périphériques réactifs MART-1:27-35 et sont physiquement capables de tolérer une chimiothérapie non myéloablative. Les patients doivent être réfractaires à un traitement antérieur à forte dose d'aldesleukine s'ils sont médicalement éligibles pour le recevoir. Les patients qui peuvent tolérer l'aldesleukine à forte dose la recevront avec une perfusion de cellules ; ceux qui ne tolèrent pas l'aldesleukine à forte dose en raison de comorbidités médicales ou qui refusent l'aldesleukine à forte dose recevront une perfusion cellulaire sans aldesleukine.

Conception:

  • Les patients recevront un régime préparatoire non myéloablatif de déplétion lymphocytaire composé de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour X 2 jours intraveineux (IV)), de fludarabine (25 mg/m^2/jour IV X 5 jours).
  • Les patients recevront un transfert adoptif par voie intraveineuse de lymphocytes réactifs du sang périphérique MART-1:27-35 (minimum 1 X 10^8 et jusqu'à un maximum de 3 X 10^11 lymphocytes) suivi d'une dose élevée d'aldesleukine par voie intraveineuse (IV) (720 000 UI/kg/dose toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses) ou pas d'aldesleukine s'ils ne sont pas médicalement éligibles pour en recevoir.
  • Une évaluation complète des lésions évaluables sera effectuée 4 à 6 semaines après la dernière dose d'aldesleukine dans le bras aldesleukine et 4 à 6 semaines après l'administration cellulaire dans le bras sans aldesleukine. Les patients seront inscrits dans deux cohortes. La cohorte recevant de l'aldesleukine à haute dose sera menée en utilisant une petite conception optimale de phase II en deux étapes, initialement 19 patients seront recrutés, et si 4 ou plus des 19 premiers patients ont une réponse clinique ((réponse partielle) PR ou ( réponse complète) CR), l'accumulation se poursuivra jusqu'à 33 patients, ciblant un objectif de 35 % pour une réponse objective. Pour la cohorte qui ne recevra pas d'aldesleukine, l'étude sera menée comme un essai de phase II Minimax en deux étapes. Au départ, 12 patients évaluables seront inscrits à cette cohorte, et si 1 ou plus des 12 premiers ont une réponse, l'accumulation se poursuivra jusqu'à un total de 21 patients, ciblant un objectif de 20 % pour une réponse objective.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Mélanome métastatique mesurable.
  2. Confirmation du diagnostic de mélanome métastatique et positivité pour les antigènes de mélanome reconnus par les lymphocytes T (MART) confirmée par le Laboratoire de Pathologie du National Cancer Institute (NCI).
  3. Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins sont éligibles. Remarque : Si les lésions sont symptomatiques ou supérieures ou égales à 1 cm chacune, ces lésions doivent avoir été traitées et stables pendant 3 mois pour que le patient soit éligible.

  4. Les patients doivent être réfractaires au traitement à forte dose d'aldesleukine.

    REMARQUE : Cela n'est pas nécessaire pour les patients atteints de mélanome non cutané, les patients pour lesquels l'aldesleukine à forte dose est médicalement contre-indiquée ou pour les patients qui ne veulent pas recevoir d'aldesleukine à forte dose.

  5. MART-1:27-35 lymphocytes sanguins périphériques réactifs dérivés d'une leucaphérèse.
  6. Antigènes leucocytaires humains (HLA-A) 0201 positifs.
  7. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  8. Les deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances pendant le traitement et pendant quatre mois après avoir reçu le régime préparatoire.
  9. Espérance de vie supérieure à trois mois.
  10. Disposé à signer une procuration durable.
  11. Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé.
  12. Statut de performance clinique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 pour la cohorte d'aldesleukine à forte dose ou ECOG 0, 1 ou 2 pour la cohorte sans aldesleukine.

  13. Hématologie:

    • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1000/mm^3 sans prise en charge du filgrastim
    • Globules blancs normaux (WBC) (> 3000/mm^3).
    • Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl
    • Numération plaquettaire supérieure à 100 000/mm^3.

  14. Sérologie :

    • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
    • Séronégatif pour l'hépatite B ou l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, les patients doivent être testés pour la présence d'antigène par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) et être négatifs pour l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC)

  15. Chimie:

    • Sérum alanine aminotransaminase (ALT)/aspartate aminotransaminase (AST) inférieur ou égal à 3 fois la limite supérieure de la normale.
    • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl.
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3 mg/dl.
  16. Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis toute thérapie systémique antérieure, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie et/ou d'autres thérapies ciblées, au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (sauf pour toxicités comme l'alopécie ou le vitiligo). Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, tant que les patients répondent aux critères d'éligibilité
  17. Six semaines doivent s'être écoulées depuis le moment de toute thérapie par anticorps qui pourrait affecter une réponse immunitaire anti-cancer, y compris la thérapie par anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4), donc au moment où le patient reçoit le régime préparatoire pour permettre les niveaux d'anticorps à diminuer.
  18. Les patients qui ont déjà reçu de l'ipilimumab et qui présentent une toxicité gastro-intestinale (GI) documentée doivent subir une coloscopie normale avec des biopsies coliques normales.

REMARQUE : ceci n'est requis que pour les patients qui recevront une forte dose d'aldesleukine.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  2. Thérapie systémique aux stéroïdes requise.
  3. Infections systémiques actives, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures actives du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, comme en témoignent un test positif au thallium de stress ou un test comparable, un infarctus du myocarde, des arythmies cardiaques, une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive.
  4. Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  5. Infections opportunistes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire réduite peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
  6. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.

  7. Les patients suivants seront exclus du bras aldesleukine à forte dose (mais peuvent être éligibles pour le bras cellules seules) :

    1. Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques
    2. Tout patient connu pour avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 45 %.

    3. FEVG documentée inférieure ou égale à 45 % testée chez des patients présentant :

      • Arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
      • Âge supérieur ou égal à 60 ans

    4. Volume expiratoire forcé documenté en 1 seconde (FEV1) inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :

      • Antécédents prolongés de tabagisme (20 paquets/années de tabagisme au cours des 2 dernières années)
      • Symptômes de dysfonctionnement respiratoire
    5. Antécédents cliniquement significatifs du patient qui, de l'avis de l'investigateur principal, compromettraient la capacité du patient à tolérer l'aldesleukine

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Aldesleukine à haute dose (HD)
Patients recevant de l'aldesleukine à forte dose : Cyclophosphamide 60 mg/kg par voie intraveineuse (IV) pendant les jours -7 et -6, Fludarabine 25 mg/m^2 IV pendant les jours -5 à -1, plus l'antigène du mélanome reconnu par les lymphocytes T (MART) - 127-35 lymphocytes CD8+ réactifs du sang périphérique (PBL) jusqu'à 3x10^11 IV en 20-30 minutes le jour 0, plus aldesleukine 720 000 UI/kg IV en 15 minutes, toutes les 8 heures pendant jusqu'à 5 jours.
Médicament: Fludarabine
25 mg/m^2 IV (dans la veine) pendant 5 jours (jour -5 à -1)
Médicament: Cyclophosphamide
60 mg/kg IV (dans la veine) pendant les jours -7 et -6
Médicament: Aldesleukine
Administré uniquement aux patients affectés au bras à dose élevée (HD) - 720 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) en 15 minutes, toutes les 8 heures (+/- 1 heure) pendant 5 jours maximum (max 15 doses).-6
Médicament: MART-1 Réactif CD8+ PBL
Intraveineuse (IV) pendant 30 minutes le jour 0
EXPÉRIMENTAL: Lymphocytes du sang périphérique (PBL)
Cyclophosphamide 60 mg/kg intraveineux (IV) pendant les jours -7 et -6, fludarabine 25 mg/m^2 IV pendant les jours -5 à -1, plus MART-127-35 réactif CD8+ PBL jusqu'à 3x10^11 IV sur 20 -30 minutes le jour 0
Médicament: Fludarabine
25 mg/m^2 IV (dans la veine) pendant 5 jours (jour -5 à -1)
Médicament: Cyclophosphamide
60 mg/kg IV (dans la veine) pendant les jours -7 et -6
Médicament: MART-1 Réactif CD8+ PBL
Intraveineuse (IV) pendant 30 minutes le jour 0

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse tumorale clinique
Délai: Un ans
La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie progressive (MP) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme à l'étude (cela inclut la somme de base si elle est la plus petite à l'étude) ou l'apparition d'un ou plusieurs nouveaux lésions. La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour la PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres pendant l'étude.
Un ans
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 10 mois
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables. Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module des événements indésirables.
10 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Udai S Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 2011

Achèvement primaire (RÉEL)

1 février 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 février 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 décembre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 décembre 2011

Première publication (ESTIMATION)

20 décembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

15 octobre 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 octobre 2015

Dernière vérification

1 octobre 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 120045
  • 12-C-0045

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