Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Leczenie czerniaka za pomocą białych krwinek, które niszczą komórki nowotworowe wykazujące ekspresję MART

13 października 2015 zaktualizowane przez: Udai Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Badanie II fazy u pacjentów z czerniakiem z przerzutami z zastosowaniem niemieloablacyjnego schematu chemioterapii zubożającej limfocyty, po którym następuje wlew reaktywnych limfocytów krwi obwodowej MART-1 (PBL) z dużą dawką aldesleukiny lub bez niej

Tło:

- Niektóre terapie przeciwnowotworowe polegają na pobraniu własnych komórek krwi pacjenta w celu wykorzystania ich jako wyspecjalizowanych komórek do walki z rakiem. Zebrane białe krwinki znane jako PBL (limfocyty krwi obwodowej) można wykorzystać do wyizolowania specjalnych komórek, które mogą zwalczać nowotwory. Przed leczeniem PBL podaje się chemioterapię w celu zniszczenia istniejących białych krwinek, aby nowe komórki mogły przetrwać i zaatakować guzy. Po leczeniu PBL podaje się aldesleukinę, aby wspomóc wzrost nowych komórek. Naukowcy chcą sprawdzić, czy specjalne białe krwinki, które rozpoznają określone białko obecne w komórkach czerniaka (antygen czerniaka rozpoznawany przez limfocyty T (MART)) mogą powodować kurczenie się guzów. Te białe krwinki będą badane z aldesleukiną i bez niej.

Cele:

  • Aby przetestować bezpieczeństwo i skuteczność białych krwinek ukierunkowanych na MART w leczeniu czerniaka.
  • Aby przetestować białe krwinki ukierunkowane na MART z aldesleukiną i bez niej.

Uprawnienia:

- Osoby w wieku co najmniej 18 lat z czerniakiem, który nie zareagował na standardowe leczenie.

Projekt:

  • Uczestnicy zostaną przebadani z wywiadem lekarskim i badaniem fizykalnym. Pobrane zostaną próbki krwi i moczu. Zostaną wykonane badania obrazowe, takie jak zdjęcia rentgenowskie lub rezonans magnetyczny.
  • Uczestnicy będą dostarczać krwinki białe poprzez leukaferezę. Naukowcy spróbują wyizolować białe krwinki, które rozpoznają MART
  • Siedem dni przed rozpoczęciem leczenia uczestnicy przejdą chemioterapię.
  • Po ostatniej dawce chemioterapii uczestnicy otrzymają komórki PBL reagujące na MART. Podane zostaną również dawki filgrastymu, aby pomóc w powrocie liczby białych krwinek do normy. Uczestnicy będą mieli częste badania krwi.
  • Uczestnicy, którzy mogą otrzymać leczenie aldesleukiną, rozpoczną leczenie w ciągu 24 godzin po otrzymaniu reaktywnych komórek PBL MART. Leczenie będzie kontynuowane do 5 dni.
  • Uczestnicy mogą mieć opcjonalną biopsję guza lub węzłów chłonnych w celu zbadania efektów leczenia.
  • Jeśli guz nadal rośnie po leczeniu MART PBL, uczestnicy mogą mieć jeszcze jedną rundę pobierania komórek i leczenia.
  • Uczestnicy będą mieli wizyty kontrolne przez okres do 6 miesięcy po otrzymaniu reaktywnego leczenia MART PBL.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Tło:

  • Badania transferu TIL u pacjentów z przerzutowym czerniakiem po limfodeplecji dały 50-procentowy odsetek obiektywnych odpowiedzi z 10-15-procentowym odsetkiem całkowitych odpowiedzi. Pomimo tych ważnych odkryć klinicznych adopcyjny transfer komórek nie stał się powszechnie dostępny w leczeniu pacjentów. Istotnymi przeszkodami w tej terapii są konieczność inwazyjnego zabiegu chirurgicznego oraz niezdolność niektórych pacjentów do tolerowania dużych dawek aldesleukiny. Ponadto, specyficzna charakterystyka komórek T, które są odpowiedzialne za efekt terapeutyczny limfocytów naciekających guz (TIL), jest nieznana, co powoduje znaczną zmienność leczenia.
  • Przedkliniczne i korelacyjne badania kliniczne nad immunoterapią adoptywną zasugerowały przypuszczalne korzystne cechy przeniesionych limfocytów, takie jak wysoka awidność docelowego antygenu, ograniczona stymulacja in vitro i wysoka ekspresja CD27+. Jednak te cechy nie zostały prospektywnie ocenione w badaniach klinicznych na ludziach.
  • Opracowaliśmy nowatorską nieinwazyjną strategię izolacji komórek T przy użyciu heteroklitycznego peptydu MART-1:26-35(27L) do uczulania in vitro ludzkich PBL i wysokowydajnych ilościowych badań przesiewowych metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (qPCR) w celu szybkiego wyizolowania specyficznego dla antygenu klastra zróżnicowanie 8 (CD8) + limfocyty T z klastra zróżnicowania 4 (CD4) + limfocyty T wyczerpały repertuar krwi obwodowej. Te wyizolowane komórki T posiadają wyżej wymienione korzystne cechy i rozpoznają natywny epitop MART-1:27-35, obficie eksprymowany antygen czerniaka prezentowany przez serotyp antygenu ludzkich leukocytów w grupie serotypów HLA-A A (HLA-A2) na powierzchni guza .
  • Obecny proponowany transfer tych wybranych reaktywnych limfocytów MART-1: 27-35 w połączeniu z preparatem limfodeplecyjnym z aldesleukiną lub bez niej stanowiłby nową opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i zapewniałby rozpaczliwie potrzebną opcję dla pacjentów, którzy są niekwalifikujących się z medycznego punktu widzenia do leczenia aldesleukiną.

Cele:

  • Aby określić, czy reaktywne limfocyty MART-1:27-35 podawane we wlewie z lub bez podawania dużych dawek aldesleukiny mogą powodować kliniczną regresję guza u pacjentów z przerzutowym czerniakiem otrzymujących niemieloablacyjny schemat preparatywny zubażający limfoidy.
  • Ocena bezpieczeństwa leczenia pacjentów otrzymujących niemieloablacyjny schemat kondycjonowania i transfer komórek z podaniem lub bez podania dużej dawki aldesleukiny
  • Aby określić przeżywalność u pacjentów komórek poddanych infuzji po podaniu schematu niemieloablacyjnego, z wykorzystaniem analizy sekwencji regionu zmiennego receptora limfocytów T lub cytometrii przepływowej (sortowanie komórek aktywowane fluorescencją (FACS)).

Uprawnienia:

- Pacjenci z opornym na leczenie przerzutowym czerniakiem, którzy mają co najmniej 18 lat, są HLA-A2+, mają dostępne reaktywne limfocyty krwi obwodowej MART-1:27-35 i są w stanie fizycznie tolerować chemioterapię niemieloablacyjną. Pacjenci muszą być oporni na wcześniejsze leczenie dużymi dawkami aldesleukiny, jeśli kwalifikują się do tego z medycznego punktu widzenia. Pacjenci, którzy tolerują duże dawki aldesleukiny, otrzymają ją we wlewie komórkowym; ci, którzy nie tolerują dużych dawek aldesleukiny z powodu chorób współistniejących lub odmawiają przyjęcia dużych dawek aldesleukiny, otrzymają infuzję komórek bez aldesleukiny.

Projekt:

  • Pacjenci otrzymają niemieloablacyjny preparat zubażający limfocyty składający się z cyklofosfamidu (60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV)), fludarabiny (25 mg/m^2/dzień IV x 5 dni).
  • Pacjenci otrzymają dożylny adopcyjny transfer reaktywnych limfocytów krwi obwodowej MART-1:27-35 (minimum 1 X 10^8 i maksymalnie 3 X 10^11 limfocytów), a następnie wysokodawkową aldesleukinę dożylną (IV) (720 000 j.m./kg/dawkę co 8 godzin do 15 dawek) lub bez aldesleukiny, jeśli nie kwalifikują się z medycznego punktu widzenia do jej otrzymania.
  • Pełna ocena możliwych do oceny zmian zostanie przeprowadzona 4-6 tygodni po ostatniej dawce aldesleukiny w ramieniu z aldesleukiną i 4-6 tygodni po podaniu komórek w ramieniu bez aldesleukiny. Pacjenci zostaną włączeni do dwóch kohort. Kohorta otrzymująca duże dawki aldesleukiny zostanie przeprowadzona przy użyciu małego, optymalnego, dwuetapowego projektu fazy II, początkowo włączonych zostanie 19 pacjentów, a jeśli u 4 lub więcej z pierwszych 19 pacjentów wystąpi odpowiedź kliniczna ((odpowiedź częściowa) PR lub ( całkowita odpowiedź) CR), naliczanie będzie kontynuowane u 33 pacjentów, dążąc do celu 35 procent obiektywnej odpowiedzi. Dla kohorty, która nie otrzyma aldesleukiny, badanie zostanie przeprowadzone jako dwuetapowe badanie II fazy Minimax. Początkowo 12 ocenianych pacjentów zostanie zapisanych do tej kohorty, a jeśli 1 lub więcej z pierwszych 12 uzyska odpowiedź, wówczas naliczanie będzie kontynuowane do łącznej liczby 21 pacjentów, celując w 20-procentowy cel dla obiektywnej odpowiedzi.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

5

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Mierzalny czerniak z przerzutami.
  2. Potwierdzenie rozpoznania czerniaka z przerzutami i dodatni wynik na antygeny czerniaka rozpoznawane przez limfocyty T (MART) potwierdzone przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI).
  3. Kwalifikują się pacjenci z 3 lub mniej przerzutami do mózgu. Uwaga: jeśli zmiany są objawowe lub większe lub równe 1 cm, zmiany te muszą być leczone i stabilne przez 3 miesiące, aby pacjent się kwalifikował.

  4. Pacjenci muszą być oporni na leczenie dużymi dawkami aldesleukiny.

    UWAGA: Nie jest to wymagane w przypadku pacjentów z czerniakiem poza skórą, pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania medyczne do przyjmowania dużych dawek aldesleukiny lub pacjentów, którzy nie chcą przyjmować dużych dawek aldesleukiny.

  5. MART-1:27-35 reaktywne limfocyty krwi obwodowej pochodzące z leukaferezy.
  6. Antygeny ludzkich leukocytów (HLA-A) 0201 dodatnie.
  7. Większy lub równy 18 lat i mniejszy lub równy 70 lat.
  8. Obie płcie muszą być chętne do stosowania antykoncepcji w trakcie leczenia i przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu przygotowawczego.
  9. Oczekiwana długość życia powyżej trzech miesięcy.
  10. Gotowość do podpisania trwałego pełnomocnictwa.
  11. Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody.
  12. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 dla kohorty z dużą dawką aldesleukiny lub ECOG 0, 1 lub 2 dla kohorty bez aldesleukiny.

  13. Hematologia:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1000/mm^3 bez wspomagania filgrastymem
    • Normalne białe krwinki (WBC) (> 3000/mm^3).
    • Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl
    • Liczba płytek krwi większa niż 100 000/mm^3.

  14. Serologia:

    • Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć zmniejszoną zdolność immunologiczną, a zatem mniej reagować na leczenie eksperymentalne i być bardziej podatni na jego toksyczność).
    • Seronegatywny w kierunku zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, pacjenci muszą zostać poddani badaniu na obecność antygenu metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i mieć ujemny wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (HCV RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C

  15. Chemia:

    • Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT)/aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy mniejsza lub równa 3-krotności górnej granicy normy.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,6 mg/dl.
    • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3 mg/dl.
  16. Musi upłynąć ponad cztery tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, w tym chemioterapii, immunoterapii i (lub) innych terapii celowanych, w momencie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatywny, a objawy toksyczności u pacjenta muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem zatrucia, takie jak łysienie lub bielactwo). Pacjenci mogli przejść drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile spełniają kryteria kwalifikacji
  17. Musi upłynąć sześć tygodni od czasu jakiejkolwiek terapii przeciwciałami, która mogłaby wpłynąć na przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, w tym terapii przeciwciałami przeciwko cytotoksycznemu antygenowi limfocytów T 4 (CTLA4), więc w czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatów, aby umożliwić poziom przeciwciał odmówić.
  18. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ipilimumab i mają udokumentowaną toksyczność żołądkowo-jelitową (GI), muszą mieć wykonaną normalną kolonoskopię z prawidłowymi biopsjami okrężnicy.

UWAGA: jest to wymagane tylko w przypadku pacjentów, którzy będą otrzymywać duże dawki aldesleukiny.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

  1. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ leczenia na płód lub niemowlę.
  2. Wymagana ogólnoustrojowa terapia sterydowa.
  3. Czynne infekcje ogólnoustrojowe, zaburzenia krzepnięcia lub inne aktywne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, potwierdzone dodatnim wynikiem testu wysiłkowego lub porównywalnego, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc.
  4. Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
  5. Infekcje oportunistyczne (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy mają obniżoną kompetencję immunologiczną, mogą być mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
  6. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.

  7. Następujący pacjenci zostaną wykluczeni z ramienia z dużą dawką aldesleukiny (ale mogą kwalifikować się do ramienia z samymi komórkami):

    1. Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne
    2. Każdy pacjent, u którego frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza lub równa 45%.

    3. Udokumentowana LVEF mniejsza lub równa 45% badana u pacjentów z:

      • Klinicznie istotne przedsionkowe i (lub) komorowe zaburzenia rytmu, w tym między innymi: migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia
      • Wiek większy lub równy 60 lat

    4. Udokumentowana wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) mniejsza lub równa 60 procent wartości należnej, badana u pacjentów z:

      • Długotrwała historia palenia papierosów (20 pk/rok palenia w ciągu ostatnich 2 lat)
      • Objawy dysfunkcji układu oddechowego
    5. Klinicznie istotny wywiad pacjenta, który w ocenie głównego badacza może zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania aldesleukiny

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: NIE_RANDOMIZOWANE
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
EKSPERYMENTALNY: Aldesleukina w wysokiej dawce (HD).
Pacjenci otrzymujący aldesleukinę w dużych dawkach: Cyklofosfamid 60 mg/kg dożylnie (IV) przez dni -7 i -6, Fludarabina 25 mg/m^2 IV przez dni -5 do -1 plus antygen czerniaka rozpoznawany przez limfocyty T (MART)- 127-35 reaktywnych limfocytów CD8+ krwi obwodowej (PBL) do 3x10^11 IV przez 20-30 minut w dniu 0 plus aldesleukina 720 000 IU/kg IV przez 15 minut, co 8 godzin przez maksymalnie 5 dni.
Lek: Fludarabina
25 mg/m^2 IV (dożylnie) przez 5 dni (dzień -5 do -1)
Lek: Cyklofosfamid
60 mg/kg IV (dożylnie) przez dni -7 i -6
Lek: Aldesleukina
Podawane tylko pacjentom przydzielonym do grupy otrzymującej duże dawki (HD) - 720 000 j.m./kg dożylnie (IV) przez 15 minut, co 8 godzin (+/- 1 godzina) przez maksymalnie 5 dni (maks. 15 dawek).-6
Lek: MART-1 reaktywny CD8+ PBL
Dożylnie (IV) przez 30 minut w dniu 0
EKSPERYMENTALNY: Limfocyty krwi obwodowej (PBL)
Cyklofosfamid 60 mg/kg dożylnie (IV ) przez dni -7 i -6, Fludarabina 25 mg/m^2 IV przez dni -5 do -1 plus MART-127-35 reaktywna CD8+ PBL do 3x10^11 IV przez 20 -30 minut w dniu 0
Lek: Fludarabina
25 mg/m^2 IV (dożylnie) przez 5 dni (dzień -5 do -1)
Lek: Cyklofosfamid
60 mg/kg IV (dożylnie) przez dni -7 i -6
Lek: MART-1 reaktywny CD8+ PBL
Dożylnie (IV) przez 30 minut w dniu 0

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Kliniczna odpowiedź guza
Ramy czasowe: Rok
Całkowita odpowiedź (CR) to zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm. Odpowiedź częściowa (PR) to co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie sumę średnic wyjściowych. Postępująca choroba (PD) to co najmniej 20% wzrost sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę w badaniu (obejmuje to sumę wyjściową, jeśli jest najmniejsza w badaniu) lub pojawienie się jednego lub więcej nowych uszkodzenia. Stabilna choroba (SD) nie jest ani wystarczającym skurczem, aby zakwalifikować się do PR, ani wystarczającym wzrostem, aby zakwalifikować się do PD, biorąc jako odniesienie najmniejszą sumę średnic podczas badania.
Rok
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: 10 miesięcy
Oto liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi. Szczegółowa lista zdarzeń niepożądanych znajduje się w module zdarzeń niepożądanych.
10 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Śledczy

  • Główny śledczy: Udai S Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 grudnia 2011

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

1 lutego 2014

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

1 lutego 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

16 grudnia 2011

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

16 grudnia 2011

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

20 grudnia 2011

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)

15 października 2015

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

13 października 2015

Ostatnia weryfikacja

1 października 2015

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 120045
  • 12-C-0045

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Nowotwór skóry

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Belarus

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj