Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Melanoma kezelés fehérvérsejtekkel, amelyek elpusztítják a MART-ot expresszáló daganatsejteket

2015. október 13. frissítette: Udai Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

II. fázisú vizsgálat metasztatikus melanómában szenvedő betegeknél nem myeloablatív limfocita-depletáló kemoterápia alkalmazásával, amelyet MART-1 reaktív perifériás vér limfociták (PBL) infúziója követ nagy dózisú aldesleukinnel vagy anélkül

Háttér:

- Egyes rákkezelések során a páciens saját vérsejtjeit gyűjtik össze, hogy speciális rákellenes sejtként használják fel. Az összegyűjtött fehérvérsejtek, amelyeket PBL-ként (perifériás vér limfociták) ismernek, speciális sejtek izolálására használhatók, amelyek képesek harcolni a daganatok ellen. A PBL-kezelés előtt kemoterápiát adnak a meglévő fehérvérsejtek elpusztítására, hogy az új sejtek túlélhessenek és megtámadják a daganatokat. A PBL-kezelés után aldesleukint adnak az új sejtek növekedésének elősegítésére. A kutatók azt szeretnék látni, hogy a speciális fehérvérsejtek, amelyek felismernek egy specifikus fehérjét, amely a melanómasejtekben jelen van (T-sejtek által felismert melanoma antigén (MART)), okozhatnak-e daganatok zsugorodását. Ezeket a fehérvérsejteket aldesleukinnel és anélkül is megvizsgálják.

Célok:

  • A MART-ot célzó fehérvérsejtek biztonságosságának és hatékonyságának tesztelése a melanoma kezelésében.
  • A MART-ot célzó fehérvérsejtek tesztelésére aldesleukinnel és anélkül.

Jogosultság:

- Legalább 18 éves egyének, akik olyan melanomában szenvednek, amely nem reagált a szokásos kezelésekre.

Tervezés:

  • A résztvevőket kórtörténettel és fizikális vizsgálattal szűrik. Vér- és vizeletmintákat vesznek. Képalkotó vizsgálatokat, például röntgensugarat vagy mágneses rezonancia képalkotást végeznek.
  • A résztvevők fehérvérsejteket biztosítanak leukaferézis segítségével. A kutatók megpróbálják izolálni a MART-ot felismerő fehérvérsejteket
  • Hét nappal a kezelés megkezdése előtt a résztvevők kemoterápiát kapnak.
  • Az utolsó adag kemoterápia után a résztvevők megkapják a MART reaktív PBL sejteket. Filgrasztim adagokat is adnak a fehérvérsejtszám normalizálására. A résztvevők gyakori vérvizsgálaton vesznek részt.
  • Azok a résztvevők, akik képesek aldesleukin-kezelésben részesülni, a MART-reaktív PBL-sejtek beérkezését követően 24 órán belül megkezdik. A kezelés legfeljebb 5 napig folytatódik.
  • A résztvevők opcionális daganat- vagy nyirokcsomó-biopsziát vehetnek igénybe a kezelés hatásainak tanulmányozására.
  • Ha a tumor tovább növekszik a MART PBL-kezelés után, a résztvevők még egy körben sejtgyűjtést és kezelést kaphatnak.
  • A résztvevőket a MART reaktív PBL-kezelés után legfeljebb 6 hónapig utóellenőrző látogatások várják.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Megszűnt

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Háttér:

  • A limfodepléciót követően metasztatikus melanomában szenvedő betegeken végzett TIL-transzfer vizsgálatok 50 százalékos objektív válaszarányt és 10-15 százalékos teljes válaszarányt eredményeztek. E fontos klinikai eredmények ellenére az örökbefogadó sejttranszfer nem vált széles körben elérhetővé a betegek kezelésére. Ennek a terápiának a jelentős akadálya az invazív műtét szükségessége, valamint az, hogy egyes betegek képtelenek tolerálni a nagy dózisú aldesleukint. Továbbá a tumor infiltráló limfocita (TIL) terápiás hatásáért felelős T-sejtek sajátos jellemzői nem ismertek, így jelentős kezelési variabilitást eredményez.
  • Az adoptív immunterápia preklinikai és korrelatív klinikai vizsgálatai az átvitt limfociták feltételezett kedvező tulajdonságaira utaltak, mint például a célantigén iránti nagy aviditás, korlátozott in vitro stimuláció és a CD27+ magas expressziója. Ezeket a jellemzőket azonban nem értékelték prospektív módon humán klinikai vizsgálatok során.
  • Új, nem invazív T-sejt-izolációs stratégiát dolgoztunk ki a heteroklitikus MART-1:26-35(27L) peptid felhasználásával a humán PBL in vitro szenzitizálására és nagy áteresztőképességű kvantitatív polimeráz láncreakció (qPCR) szűrésére az antigénspecifikus klaszter gyors izolálására. differenciálódás 8 (CD8) + T-sejtek a 4-es differenciálódás klaszteréből (CD4) + T-sejtek kimerült perifériás vérrepertoárja. Ezek az izolált T-sejtek rendelkeznek a fent említett kedvező tulajdonságokkal, és felismerik a natív MART-1:27-35 epitópot, egy bőségesen expresszált melanoma antigént, amelyet a humán leukocita antigén szerotípusa mutat be a HLA-A A szerotípus csoporton belül (HLA-A2) a tumor felszínén. .
  • Ezeknek a szelektív MART-1:27-35 reaktív limfocitáknak a jelenlegi javasolt átvitele a limfodepléciós preparatív kezelési renddel együtt nagy dózisú aldesleukinnel vagy anélkül új terápiás lehetőséget jelentene előrehaladott melanómában szenvedő betegek számára, és égetően szükséges lehetőséget biztosítana azoknak a betegeknek, akik orvosilag nem alkalmas aldesleukin kezelésre.

Célok:

  • Annak megállapítására, hogy a nagy dózisú aldesleukin adagolásával vagy anélkül beadott MART-1:27-35 reaktív limfociták klinikai tumorregressziót eredményezhetnek-e metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél, akik nem myeloablatív limfoid kimerítő preparatív kezelést kapnak.
  • A kezelés biztonságosságának értékelése olyan betegeknél, akik nem myeloablatív kondicionáló kezelést és sejttranszfert kapnak nagy dózisú aldesleukin adásával vagy anélkül
  • Az infundált sejtek túlélésének meghatározása betegekben a nem myeloablatív kezelést követően, a T-sejt receptor variábilis régiójának szekvenciájának elemzésével vagy áramlási citometriával (fluorescence activated cell sorting (FACS)).

Jogosultság:

- A refrakter metasztatikus melanomában szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb betegek HLA-A2+ állapotúak, rendelkezésre állnak a MART-1:27-35 reaktív perifériás vér limfocitái, és fizikailag képesek elviselni a nem myeloablatív kemoterápiát. A betegeknek ellenállónak kell lenniük az előző nagy dózisú aldesleukin-kezeléssel, ha orvosilag alkalmasak arra, hogy részesüljenek. Azok a betegek, akik elviselik a nagy dózisú aldesleukint, sejtinfúzióval kapják; azok, akik nem tolerálják a nagy dózisú aldesleukint orvosi társbetegségek miatt, vagy elutasítják a nagy dózisú aldesleukint, aldesleukin nélkül kapnak sejtinfúziót.

Tervezés:

  • A betegek nem myeloablatív limfocita-depletáló preparatív kezelést kapnak, amely ciklofoszfamidból (60 mg/kg/nap x 2 nap intravénás (IV)), fludarabinból (25 mg/m^2/nap IV x 5 nap) áll.
  • A betegek intravénás adoptív transzfert kapnak MART-1:27-35 reaktív perifériás vér limfocitából (minimum 1 x 10^8 és maximum 3 x 10^11 limfocita), majd nagy dózisú intravénás (IV) aldesleukint (720 000) NE/ttkg/adag 8 óránként legfeljebb 15 adagig) vagy nem kapnak aldesleukint, ha orvosilag nem jogosultak kapni.
  • Az értékelhető léziók teljes kiértékelését 4-6 héttel az utolsó aldesleukin adag beadása után az aldesleukin karon és 4-6 héttel a sejt beadása után az aldesleukin nélküli karon végezzük. A betegeket két csoportba sorolják. A nagy dózisú aldesleukint kapó csoportot egy kis, optimális, kétlépcsős II. fázisú elrendezésben végzik, kezdetben 19 beteget vonnak be, és ha az első 19 betegből 4 vagy több klinikai választ mutat ((részleges válasz) PR vagy teljes válasz) CR), az elhatárolás továbbra is 33 betegre fog vonatkozni, az objektív válasz 35 százalékos célját megcélozva. Azon kohorsz esetében, akik nem kapnak aldesleukint, a vizsgálatot a Minimax kétlépcsős II. fázisú vizsgálataként végzik. Kezdetben 12 értékelhető beteget vesznek fel ebbe a csoportba, és ha az első 12 közül 1 vagy több reagál, akkor a halmozódás összesen 21 betegig folytatódik, 20 százalékos objektív választ célozva meg.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

5

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (FELNŐTT, OLDER_ADULT)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  1. Mérhető metasztatikus melanoma.
  2. A metasztatikus melanoma diagnózisának megerősítése és a T-sejtek (MART) által felismert melanoma antigénekre vonatkozó pozitivitás, amelyet a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Patológiai Laboratóriuma igazolt.
  3. 3 vagy kevesebb agyi áttéttel rendelkező betegek alkalmasak. Megjegyzés: Ha a léziók tüneti jellegűek, vagy egyenként 1 cm-nél nagyobbak vagy egyenlők, akkor ezeket az elváltozásokat kezelni kell, és 3 hónapig stabilnak kell lenniük ahhoz, hogy a beteg alkalmas legyen.

  4. A betegeknek rezisztensnek kell lenniük a nagy dózisú aldesleukin-kezelésre.

    MEGJEGYZÉS: Ez nem szükséges nem bőr melanómában szenvedő betegeknél, olyan betegeknél, akiknél a nagy dózisú aldesleukin orvosilag ellenjavallt, vagy olyan betegek esetében, akik nem hajlandók nagy dózisú aldesleukint kapni.

  5. MART-1:27-35 reaktív perifériás vér limfociták, amelyek leukaferézisből származnak.
  6. Humán leukocita antigének (HLA-A) 0201 pozitív.
  7. 18 éves vagy annál nagyobb és 70 éves vagy annál kevesebb.
  8. Mindkét nemnek hajlandónak kell lennie a fogamzásgátlás gyakorlására a kezelés alatt és az előkészítő kezelés után négy hónapig.
  9. Három hónapnál hosszabb várható élettartam.
  10. Hajlandó aláírni egy tartós meghatalmazást.
  11. Képes megérteni és aláírni a tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot.
  12. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítménystátusza 0 vagy 1 a nagy dózisú aldesleukin kohorsz esetén, vagy ECOG 0, 1 vagy 2 az aldesleukin nélküli kohorsz esetén.

  13. Hematológia:

    • Az abszolút neutrofilszám 1000/mm^3-nál nagyobb filgrasztim támogatása nélkül
    • Normál fehérvérsejt (WBC) (> 3000/mm^3).
    • Hemoglobin több mint 8,0 g/dl
    • A vérlemezkeszám nagyobb, mint 100 000/mm^3.

  14. Szerológia:

    • Szeronegatív a humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagra. (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek annak toxicitására.)
    • Szeronegatív a hepatitis B-re vagy hepatitis C-re. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, a betegeket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) kell vizsgálni az antigén jelenlétére, és a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV RNS) negatívnak kell lenniük.

  15. Kémia:

    • A szérum alanin-aminotranszamináz (ALT)/aszpartát-aminotranszamináz (AST) szintje kevesebb, mint a normálérték felső határának 3-szorosa.
    • A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,6 mg/dl.
    • Az összbilirubin 2,0 mg/dl vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek 3 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie.
  16. Több mint négy hétnek kell eltelnie minden korábbi szisztémás kezelés óta, beleértve a kemoterápiát, az immunterápiát és/vagy más célzott terápiákat, amikor a beteg megkapja a preparatív kezelési rendet, és a betegek toxicitásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve: toxicitások, például alopecia vagy vitiligo). Előfordulhat, hogy a betegek az elmúlt 3 hétben kisebb sebészeti beavatkozásokon estek át, mindaddig, amíg a betegek megfelelnek a jogosultsági kritériumoknak
  17. Hat hétnek kell eltelnie minden olyan antitest-terápia időpontjától, amely befolyásolhatja a rákellenes immunválaszt, beleértve az anti-citotoxikus T-limfocita-antigén 4 (CTLA4) antitest-terápiát is, tehát abban az időpontban, amikor a beteg megkapja az antitestszintet lehetővé tevő előkészítő kezelést elutasít.
  18. Azoknál a betegeknél, akik korábban ipilimumabot kaptak és dokumentált gastrointestinalis (GI) toxicitást mutatnak, normál kolonoszkópiát kell végezni normál vastagbélbiopsziával.

MEGJEGYZÉS: ez csak azoknál a betegeknél szükséges, akik nagy dózisú aldesleukint kapnak.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

  1. Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak a kezelés magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt.
  2. Szisztémás szteroid terápia szükséges.
  3. Aktív szisztémás fertőzések, véralvadási zavarok vagy a szív- és érrendszer, a légzőrendszer vagy az immunrendszer egyéb aktív súlyos egészségügyi megbetegedései, pozitív stressz-tallium- vagy hasonló teszttel igazolva, szívinfarktus, szívritmuszavarok, obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség.
  4. Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
  5. Opportunista fertőzések (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A csökkent immunkompetenciával rendelkező betegek kevésbé reagálhatnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek lehetnek annak toxicitására.)
  6. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.

  7. A következő betegeket kizárják a nagy dózisú aldesleukin karból (de alkalmasak lehetnek a csak sejteket tartalmazó csoportra):

    1. Koronáriás revaszkularizáció vagy ischaemiás tünetek anamnézisében
    2. Bármely beteg, akinek ismert, hogy a bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) 45 százalék vagy annál kisebb.

    3. A dokumentált LVEF 45%-nál kisebb vagy egyenlő, olyan betegeknél tesztelve, akiknél:

      • Klinikailag jelentős pitvari és/vagy kamrai aritmiák, beleértve, de nem kizárólagosan: pitvarfibrilláció, kamrai tachycardia, másod- vagy harmadfokú szívblokk
      • 60 éves vagy annál nagyobb életkor

    4. A dokumentált, 1 másodperc alatti kényszerített kilégzési térfogat (FEV1) kisebb vagy egyenlő, mint az előrejelzett 60 százalék, olyan betegeknél, akiknél:

      • Hosszú ideig tartó dohányzás (20 pk/év dohányzás az elmúlt 2 évben)
      • A légzési elégtelenség tünetei
    5. Klinikailag jelentős kórelőzmény, amely a vizsgálóvezető megítélése szerint veszélyeztetné a betegek aldesleukin tolerálhatóságát

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: KEZELÉS
  • Kiosztás: NON_RANDOMIZÁLT
  • Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
  • Maszkolás: EGYIK SEM

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
KÍSÉRLETI: Nagy dózisú (HD) aldesleukin
Nagy dózisú aldesleukint kapó betegek: Ciklofoszfamid 60 mg/kg intravénásan (IV) a -7. és -6. napon, Fludarabine 25 mg/m^2 IV a -5. és -1. napon, plusz a T-sejtek által felismert melanoma antigén (MART)- 127-35 reaktív CD8+ perifériás vér limfocita (PBL) 3x10^11-ig IV 20-30 perc alatt a 0. napon, plusz aldesleukin 720 000 NE/kg IV 15 perc alatt, 8 óránként, legfeljebb 5 napon keresztül.
Drog: Fludarabine
25 mg/m^2 IV (vénában) 5 napig (-5 és -1 nap)
Drog: Ciklofoszfamid
60 mg/kg IV (vénában) a -7. és -6. napon
Drog: Aldesleukin
Csak a nagy dózisú (HD) karba sorolt ​​betegeknek adható - 720 000 NE/kg intravénásan (IV) 15 percen keresztül, 8 óránként (+/- 1 óra) legfeljebb 5 napon keresztül (maximum 15 adag).-6
Drog: MART-1 Reaktív CD8+ PBL
Intravénás (IV) 30 percen keresztül a 0. napon
KÍSÉRLETI: Perifériás vér limfociták (PBL)
Ciklofoszfamid 60 mg/kg intravénásan (IV ) a -7. és -6. napon, Fludarabine 25 mg/m^2 IV a -5. és -1. napon, plusz MART-127-35 reaktív CD8+ PBL 3x10^11 IV 20 év felett -30 perc a 0. napon
Drog: Fludarabine
25 mg/m^2 IV (vénában) 5 napig (-5 és -1 nap)
Drog: Ciklofoszfamid
60 mg/kg IV (vénában) a -7. és -6. napon
Drog: MART-1 Reaktív CD8+ PBL
Intravénás (IV) 30 percen keresztül a 0. napon

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Klinikai tumorválasz
Időkeret: Egy év
A teljes válasz (CR) az összes céllézió eltűnése. Bármely kóros nyirokcsomó (akár cél, akár nem célpont) rövid tengelyének 10 mm-nél kisebbre kell csökkennie. A részleges válasz (PR) a célléziók átmérőinek összegének legalább 30%-os csökkenése, referenciaként az alapvonal-összeg átmérőket tekintve. Progresszív betegség (PD) a célléziók átmérőjének összegének legalább 20%-os növekedése, referenciaként a legkisebb vizsgálati összeget figyelembe véve (ez magában foglalja az alapösszeget is, ha ez a legkisebb a vizsgálat során), vagy egy vagy több új elváltozás megjelenése. elváltozások. A stabil betegség (SD) sem nem elegendő zsugorodás a PR-re, sem elegendő növekedés a PD-re, ha referenciaként a legkisebb összegű átmérőket vesszük figyelembe a vizsgálat során.
Egy év
Nemkívánatos eseményekkel járó résztvevők száma
Időkeret: 10 hónap
Itt van a nemkívánatos eseményekkel rendelkező résztvevők száma. A nemkívánatos események részletes listáját lásd a nemkívánatos események modulban.
10 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

National Cancer Institute (NCI)

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Udai S Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2011. december 1.

Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)

2014. február 1.

A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)

2014. február 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2011. december 16.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2011. december 16.

Első közzététel (BECSLÉS)

2011. december 20.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (BECSLÉS)

2015. október 15.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2015. október 13.

Utolsó ellenőrzés

2015. október 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 120045
  • 12-C-0045

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel