Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Melanombehandling med hvite blodceller som ødelegger MART-uttrykkende svulstceller

13. oktober 2015 oppdatert av: Udai Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fase II-studie hos pasienter med metastatisk melanom som bruker et ikke-myeloablativt lymfocyttdepleterende regime av kjemoterapi etterfulgt av infusjon av MART-1 reaktive perifere blodlymfocytter (PBL) med eller uten høydose Aldesleukin

Bakgrunn:

- Noen kreftbehandlinger samler pasientens egne blodceller for å bruke dem som spesialiserte kreftbekjempende celler. Innsamlede hvite blodceller kjent som PBL (perifere blodlymfocytter) kan brukes til å isolere spesielle celler som kan bekjempe svulster. Før behandling med PBL gis cellegift for å ødelegge eksisterende hvite blodceller slik at de nye cellene kan overleve og angripe svulstene. Etter PBL-behandling gis aldesleukin for å hjelpe de nye cellene til å vokse. Forskere ønsker å se om spesielle hvite blodceller som gjenkjenner et spesifikt protein som finnes i melanomceller (melanomantigen gjenkjent av T-celler (MART)) kan føre til at svulster krymper. Disse hvite blodcellene vil bli testet med og uten aldesleukin.

Mål:

  • For å teste sikkerheten og effektiviteten til hvite blodceller som er rettet mot MART i behandlingen av melanom.
  • For å teste hvite blodceller som retter seg mot MART med og uten aldesleukin.

Kvalifisering:

- Personer over 18 år som har melanom som ikke har respondert på standardbehandlinger.

Design:

  • Deltakerne vil bli screenet med en sykehistorie og fysisk undersøkelse. Det vil bli tatt blod- og urinprøver. Bildeundersøkelser som røntgen eller magnetisk resonansavbildning vil bli utført.
  • Deltakerne vil gi hvite blodceller gjennom leukaferese. Forskere vil forsøke å isolere hvite blodceller som gjenkjenner MART
  • Syv dager før behandlingsstart vil deltakerne ha cellegift.
  • Etter siste dose med kjemoterapi vil deltakerne motta de MART-reaktive PBL-cellene. Filgrastim-doser vil også bli gitt for å hjelpe antallet hvite blodlegemer tilbake til det normale. Deltakerne vil ta hyppige blodprøver.
  • Deltakere som er i stand til å ha aldesleukinbehandling vil starte innen 24 timer etter at de har mottatt de MART-reaktive PBL-cellene. Behandlingen vil fortsette i opptil 5 dager.
  • Deltakerne kan ha en valgfri svulst- eller lymfeknutebiopsi for å studere effekten av behandlingen.
  • Hvis svulsten fortsetter å vokse etter MART PBL-behandling, kan deltakerne få en ny runde med celleinnsamling og behandling.
  • Deltakerne vil ha oppfølgingsbesøk i opptil 6 måneder etter å ha mottatt MART-reaktiv PBL-behandling.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • TIL-overføringsstudier hos pasienter med metastatisk melanom etter lymfodeplesjon har resultert i 50 prosent objektiv responsrate med 10-15 prosent full respons. Til tross for disse viktige kliniske funnene, har ikke adoptiv celleoverføring blitt allment tilgjengelig for pasientbehandling. Betydelige hindringer for denne behandlingen er behovet for invasiv kirurgi og manglende evne til noen pasienter til å tolerere høye doser aldesleukin. Videre er de spesifikke egenskapene til T-cellene som er ansvarlige for den terapeutiske effekten av tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) ukjente, noe som resulterer i betydelig behandlingsvariabilitet.
  • Prekliniske og korrelative kliniske studier av adoptiv immunterapi har antydet antatte gunstige egenskaper for overførte lymfocytter, slik som høy aviditet for målantigenet, begrenset in vitro-stimulering og høy ekspresjon av CD27+. Disse egenskapene har imidlertid ikke blitt prospektivt evaluert i kliniske studier på mennesker.
  • Vi har utviklet en ny ikke-invasiv T-celleisolasjonsstrategi ved bruk av det heteroklitiske MART-1:26-35(27L) peptidet for in vitro sensibilisering av human PBL og høykapasitets kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) screening for raskt å isolere antigenspesifikk klynge av differensiering 8 (CD8) + T-celler fra klyngen av differensiering 4 (CD4) + T-celle utarmet perifert blodrepertoar. Disse isolerte T-cellene har de ovennevnte gunstige egenskapene og gjenkjenner den native MART-1:27-35-epitopen, et rikelig uttrykt melanomantigen presentert av human leukocyttantigen serotype innenfor HLA-A A serotypegruppen (HLA-A2) på tumoroverflaten .
  • Den nåværende foreslåtte overføringen av disse utvalgte MART-1:27-35-reaktive lymfocyttene i forbindelse med et preparativt lymfodepletterende regime med eller uten høydose aldesleukin vil representere et nytt terapeutisk alternativ for pasienter med avansert melanom og gi et desperat behov for pasienter som er ikke medisinsk kvalifisert for aldesleukinbehandling.

Mål:

  • For å bestemme om MART-1:27-35 reaktive lymfocytter infundert med eller uten administrering av høydose aldesleukin kan resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk melanom som får et ikke-myeloablativt lymfoid-depleterende preparativt regime.
  • For å evaluere sikkerheten til behandlingen hos pasienter som får det ikke-myeloablative kondisjoneringsregimet og celleoverføring med eller uten administrering av høydose aldesleukin
  • For å bestemme overlevelsen hos pasienter, av infunderte celler etter administrering av det ikke-myeloablative regimet, ved å bruke analyse av sekvensen til den variable regionen til T-cellereseptoren eller flowcytometri (fluorescensaktivert cellesortering (FACS)).

Kvalifisering:

- Pasienter med refraktært metastatisk melanom som er større enn eller lik 18 år, er HLA-A2+, som har MART-1:27-35 reaktive perifere blodlymfocytter tilgjengelig og er fysisk i stand til å tolerere ikke-myeloablativ kjemoterapi. Pasienter må være refraktære overfor tidligere høydose aldesleukinbehandling hvis de er medisinsk kvalifisert til å motta den. Pasienter som kan tolerere høydose aldesleukin vil få det med celleinfusjon; de som ikke tåler høydose aldesleukin på grunn av medisinske komorbiditeter eller nekter høydose aldesleukin vil få celleinfusjon uten aldesleukin.

Design:

  • Pasienter vil få et ikke-myeloablativt lymfocyttdepleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid (60 mg/kg/dag X 2 dager intravenøst ​​(IV)), fludarabin (25 mg/m^2/dag IV X 5 dager).
  • Pasienter vil motta intravenøs adoptiv overføring av MART-1:27-35 reaktive perifere blodlymfocytter (minimum 1 X 10^8 og opptil maksimalt 3 X 10^11 lymfocytter) etterfulgt av høydose intravenøst ​​(IV) aldesleukin (720 000) IE/kg/dose hver 8. time i opptil 15 doser) eller ingen aldesleukin hvis de ikke er medisinsk kvalifisert til å motta det.
  • En fullstendig evaluering av evaluerbare lesjoner vil bli utført 4-6 uker etter siste dose aldesleukin i aldesleukin-armen og 4-6 uker etter celleadministrering i ingen aldesleukin-armen. Pasienter vil bli registrert i to kohorter. Kohorten som mottar høydose aldesleukin vil bli utført ved bruk av en liten optimal totrinns fase II-design, i utgangspunktet vil 19 pasienter bli registrert, og hvis 4 eller flere av de første 19 pasientene har en klinisk respons ((delvis respons) PR eller ( komplett respons) CR), vil akkumulering fortsette til 33 pasienter, med mål om 35 prosent mål for objektiv respons. For kohorten som ikke vil motta aldesleukin, vil studien bli utført som en Minimax to-trinns fase II studie. Til å begynne med vil 12 evaluerbare pasienter bli registrert i denne kohorten, og hvis 1 eller flere av de første 12 har en respons, vil opptjeningen fortsette til totalt 21 pasienter, med mål om et mål på 20 prosent for objektiv respons.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

5

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

-INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Målbart metastatisk melanom.
  2. Bekreftelse av diagnose av metastatisk melanom og positivitet for melanomantigener gjenkjent av T-celler (MART) bekreftet av Laboratory of Pathology ved National Cancer Institute (NCI).
  3. Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser er kvalifisert. Merk: Hvis lesjonene er symptomatiske eller større enn eller lik 1 cm hver, må disse lesjonene ha blitt behandlet og stabile i 3 måneder for at pasienten skal være kvalifisert.

  4. Pasienter må være refraktære overfor høydose aldesleukinbehandling.

    MERK: Dette er ikke nødvendig for pasienter med ikke-kutant melanom, pasienter for hvilke høydose aldesleukin er medisinsk kontraindisert eller for pasienter som ikke er villige til å motta høydose aldesleukin.

  5. MART-1:27-35 reaktive perifere blodlymfocytter avledet fra en leukaferese.
  6. Humane leukocyttantigener (HLA-A) 0201 positive.
  7. Større enn eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
  8. Begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon under behandling og i fire måneder etter å ha mottatt den forberedende kuren.
  9. Forventet levetid på mer enn tre måneder.
  10. Villig til å signere en varig fullmakt.
  11. Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke.
  12. Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 for høydose aldesleukin-kohorten eller ECOG 0, 1 eller 2 for ingen aldesleukin-kohort.

  13. Hematologi:

    • Absolutt nøytrofiltall større enn 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim
    • Normale hvite blodlegemer (WBC) (> 3000/mm^3).
    • Hemoglobin større enn 8,0 g/dl
    • Blodplateantall større enn 100 000/mm^3.

  14. Serologi:

    • Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og dermed være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
    • Seronegativ for hepatitt B eller hepatitt C. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasientene testes for tilstedeværelse av antigen ved revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) og være hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) negative

  15. Kjemi:

    • Serumalaninaminotransaminase (ALAT)/aspartataminotransaminase (AST) mindre enn mindre enn eller lik 3 ganger øvre normalgrense.
    • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/dl.
    • Total bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dl, unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3 mg/dl.
  16. Mer enn fire uker må ha gått siden noen tidligere systemisk terapi, inkludert kjemoterapi, immunterapi og/eller andre målrettede terapier, på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og pasientens toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (unntatt for toksisiteter som alopecia eller vitiligo). Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske inngrep i løpet av de siste 3 ukene, så lenge pasientene oppfyller kvalifikasjonskriteriene
  17. Seks uker må ha gått fra tidspunktet for enhver antistoffbehandling som kan påvirke en antikreftimmunrespons, inkludert anti-cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4 (CTLA4) antistoffbehandling, så på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet for å tillate antistoffnivåer å avslå.
  18. Pasienter som tidligere har fått ipilimumab og har dokumentert gastrointestinal (GI) toksisitet må ha normal koloskopi med normale kolonbiopsier.

MERK: dette er kun nødvendig for pasienter som skal få høydose aldesleukin.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  1. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
  2. Systemisk steroidbehandling er nødvendig.
  3. Aktive systemiske infeksjoner, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveis- eller immunsystemet, som bevist ved en positiv stresstallium eller tilsvarende test, hjerteinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesykdom.
  4. Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
  5. Opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
  6. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.

  7. Følgende pasienter vil bli ekskludert fra høydose aldesleukin-armen (men kan være kvalifisert for celler alene):

    1. Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer
    2. Enhver pasient som er kjent for å ha en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn eller lik 45 prosent.

    3. Dokumentert LVEF på mindre enn eller lik 45 prosent testet hos pasienter med:

      • Klinisk signifikante atrie- og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre eller tredje grads hjerteblokk
      • Alder over eller lik 60 år

    4. Dokumentert tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) mindre enn eller lik 60 prosent spådd testet hos pasienter med:

      • En langvarig historie med sigarettrøyking (20 pk/år med røyking i løpet av de siste 2 årene)
      • Symptomer på respiratorisk dysfunksjon
    5. Klinisk signifikant pasienthistorie som etter hovedetterforskerens vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere aldesleukin

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
  • Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: Høy dose (HD) Aldesleukin
Pts som får høydose aldesleukin: cyklofosfamid 60 mg/kg intravenøst ​​(IV) i dag -7 og -6, Fludarabin 25 mg/m^2 IV i dag -5 til -1, pluss melanomantigen gjenkjent av T-celler (MART)- 127-35 reaktive CD8+ perifere blodlymfocytter (PBL) opp til 3x10^11 IV over 20-30 minutter på dag 0, pluss aldesleukin 720 000 IE/kg IV over 15 minutter, hver 8. time i opptil 5 dager.
Legemiddel: Fludarabin
25 mg/m^2 IV (i venen) i 5 dager (dag -5 til -1)
Legemiddel: Cyklofosfamid
60 mg/kg IV (i venen) i dag -7 og -6
Legemiddel: Aldesleukin
Kun gitt til pasienter tildelt høydose (HD) Arm - 720 000 IE/kg intravenøst ​​(IV) over 15 minutter, hver 8. time (+/- 1 time) i opptil 5 dager (maks. 15 doser).-6
Legemiddel: MART-1 Reaktiv CD8+ PBL
Intravenøs (IV) over 30 minutter på dag 0
EKSPERIMENTELL: Perifere blodlymfocytter (PBL)
Cyklofosfamid 60 mg/kg intravenøst ​​(IV ) i dag -7 og -6, Fludarabin 25 mg/m^2 IV i dag -5 til -1, pluss MART-127-35 reaktiv CD8+ PBL opp til 3x10^11 IV over 20 -30 minutter på dag 0
Legemiddel: Fludarabin
25 mg/m^2 IV (i venen) i 5 dager (dag -5 til -1)
Legemiddel: Cyklofosfamid
60 mg/kg IV (i venen) i dag -7 og -6
Legemiddel: MART-1 Reaktiv CD8+ PBL
Intravenøs (IV) over 30 minutter på dag 0

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Klinisk tumorrespons
Tidsramme: Ett år
Fullstendig respons (CR) er forsvinning av alle mållesjoner. Alle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av diametre av mållesjoner med utgangspunkt i sumdiametrene for baseline. Progressiv sykdom (PD) er en økning på minst 20 % i summen av diametre av mållesjoner som tar utgangspunkt i den minste summen i studien (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien) eller utseendet til en eller flere nye lesjoner. Stabil sykdom (SD) er verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD med de minste sumdiametrene som referanser under studien.
Ett år
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: 10 måneder
Her er antall deltakere med uønskede hendelser. For en detaljert liste over uønskede hendelser, se uønskede hendelser-modulen.
10 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Udai S Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. desember 2011

Primær fullføring (FAKTISKE)

1. februar 2014

Studiet fullført (FAKTISKE)

1. februar 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

16. desember 2011

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. desember 2011

Først lagt ut (ANSLAG)

20. desember 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)

15. oktober 2015

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

13. oktober 2015

Sist bekreftet

1. oktober 2015

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 120045
  • 12-C-0045

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere