Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Tratamiento del melanoma con glóbulos blancos que destruyen las células tumorales que expresan MART

13 de octubre de 2015 actualizado por: Udai Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Estudio de fase II en pacientes con melanoma metastásico que utilizan un régimen de eliminación de linfocitos no mieloablativo seguido de infusión de linfocitos de sangre periférica (PBL) reactivos con MART-1 con o sin dosis altas de aldesleukina

Fondo:

- Algunos tratamientos contra el cáncer recolectan las propias células sanguíneas del paciente para usarlas como células especializadas para combatir el cáncer. Los glóbulos blancos recolectados, conocidos como PBL (linfocitos de sangre periférica), se pueden usar para aislar células especiales que pueden combatir los tumores. Antes del tratamiento con PBL, se administra quimioterapia para destruir los glóbulos blancos existentes para que las nuevas células puedan sobrevivir y atacar los tumores. Después del tratamiento con PBL, se administra aldesleucina para ayudar a que crezcan nuevas células. Los investigadores quieren ver si los glóbulos blancos especiales que reconocen una proteína específica que está presente en las células de melanoma (antígeno de melanoma reconocido por las células T (MART)) pueden hacer que los tumores se reduzcan. Estos glóbulos blancos se analizarán con y sin aldesleucina.

Objetivos:

  • Para probar la seguridad y eficacia de los glóbulos blancos que se dirigen a MART en el tratamiento del melanoma.
  • Para analizar los glóbulos blancos que se dirigen a MART con y sin aldesleucina.

Elegibilidad:

- Individuos de al menos 18 años de edad que tienen melanoma que no ha respondido a los tratamientos estándar.

Diseño:

  • Los participantes serán evaluados con un historial médico y un examen físico. Se tomarán muestras de sangre y orina. Se realizarán estudios de imagen como radiografías o resonancia magnética.
  • Los participantes proporcionarán glóbulos blancos a través de leucaféresis. Los investigadores intentarán aislar glóbulos blancos que reconozcan MART
  • Siete días antes del inicio del tratamiento, los participantes recibirán quimioterapia.
  • Después de la última dosis de quimioterapia, los participantes recibirán células PBL reactivas a MART. También se administrarán dosis de filgrastim para ayudar a que los recuentos de glóbulos blancos vuelvan a la normalidad. Los participantes se someterán a análisis de sangre frecuentes.
  • Los participantes que puedan recibir tratamiento con aldesleukina comenzarán dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de las células PBL reactivas de MART. El tratamiento continuará hasta por 5 días.
  • Los participantes pueden someterse a una biopsia opcional de tumor o de ganglio linfático para estudiar los efectos del tratamiento.
  • Si el tumor continúa creciendo después del tratamiento con MART PBL, los participantes pueden tener una ronda más de recolección de células y tratamiento.
  • Los participantes tendrán visitas de seguimiento hasta 6 meses después de recibir el tratamiento de PBL reactivo MART.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo:

  • Los estudios de transferencia de TIL en pacientes con melanoma metastásico después del agotamiento de los linfocitos han dado como resultado tasas de respuesta objetiva del 50 por ciento con una tasa de respuestas completas del 10 al 15 por ciento. A pesar de estos importantes hallazgos clínicos, la transferencia de células adoptivas no está ampliamente disponible para el tratamiento de pacientes. Obstáculos significativos para esta terapia son la necesidad de cirugía invasiva y la incapacidad de algunos pacientes para tolerar altas dosis de aldesleucina. Además, se desconocen las características específicas de las células T que son responsables del efecto terapéutico de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), lo que da como resultado una variabilidad de tratamiento significativa.
  • Los estudios clínicos preclínicos y correlativos de inmunoterapia adoptiva han sugerido características favorables putativas para los linfocitos transferidos, como alta avidez por el antígeno objetivo, estimulación in vitro limitada y alta expresión de CD27+. Sin embargo, estas características no han sido evaluadas prospectivamente en ensayos clínicos en humanos.
  • Hemos desarrollado una nueva estrategia de aislamiento de células T no invasiva utilizando el péptido heteroclítico MART-1: 26-35 (27L) para la sensibilización in vitro de PBL humanos y la detección de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa de alto rendimiento (qPCR) para aislar rápidamente un grupo específico de antígenos de diferenciación 8 (CD8) + linfocitos T del grupo de diferenciación 4 (CD4) + linfocitos T empobrecidos del repertorio de sangre periférica. Estas células T aisladas poseen las características favorables mencionadas anteriormente y reconocen el epítopo MART-1:27-35 nativo, un antígeno de melanoma abundantemente expresado presentado por el serotipo del antígeno leucocitario humano dentro del grupo del serotipo HLA-A A (HLA-A2) en la superficie del tumor. .
  • La transferencia actual propuesta de estos linfocitos reactivos MART-1:27-35 seleccionados junto con un régimen preparatorio de reducción de linfocitos con o sin dosis altas de aldesleucina representaría una nueva opción terapéutica para los pacientes con melanoma avanzado y proporcionaría una opción que se necesita desesperadamente para los pacientes que están no elegible médicamente para el tratamiento con aldesleukina.

Objetivos:

  • Determinar si los linfocitos reactivos MART-1:27-35 infundidos con o sin la administración de dosis altas de aldesleucina pueden provocar la regresión clínica del tumor en pacientes con melanoma metastásico que reciben un régimen preparatorio no mieloablativo para la reducción de linfoides.
  • Evaluar la seguridad del tratamiento en pacientes que reciben el régimen de acondicionamiento no mieloablativo y transferencia celular con o sin la administración de dosis altas de aldesleukina
  • Determinar la supervivencia en pacientes, de las células infundidas tras la administración del régimen no mieloablativo, mediante análisis de la secuencia de la región variable del receptor de células T o citometría de flujo (clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS)).

Elegibilidad:

-Pacientes con melanoma metastásico refractario mayores o iguales a 18 años, HLA-A2+, que dispongan de linfocitos de sangre periférica reactivos MART-1:27-35 y físicamente capaces de tolerar la quimioterapia no mieloablativa. Los pacientes deben ser refractarios al tratamiento previo con dosis altas de aldesleukina si reúnen los requisitos médicos para recibirlo. Los pacientes que pueden tolerar altas dosis de aldesleucina la recibirán con infusión de células; aquellos que no pueden tolerar altas dosis de aldesleucina debido a comorbilidades médicas o que rechazan altas dosis de aldesleucina recibirán una infusión de células sin aldesleucina.

Diseño:

  • Los pacientes recibirán un régimen preparatorio para la depleción de linfocitos no mieloablativo que consta de ciclofosfamida (60 mg/kg/día X 2 días por vía intravenosa (IV)), fludarabina (25 mg/m^2/día IV X 5 días).
  • Los pacientes recibirán transferencia adoptiva intravenosa de linfocitos de sangre periférica reactivos MART-1:27-35 (mínimo 1 X 10 ^ 8 y hasta un máximo de 3 X 10 ^ 11 linfocitos) seguida de dosis altas de aldesleucina intravenosa (IV) (720 000 UI/kg/dosis cada 8 horas hasta 15 dosis) o ninguna aldesleukina si no son médicamente elegibles para recibirla.
  • Se realizará una evaluación completa de las lesiones evaluables de 4 a 6 semanas después de la última dosis de aldesleucina en el brazo de aldesleucina y de 4 a 6 semanas después de la administración de células en el brazo sin aldesleucina. Los pacientes se inscribirán en dos cohortes. La cohorte que recibe dosis altas de aldesleucina se llevará a cabo usando un diseño de Fase II pequeño óptimo de dos etapas, inicialmente se inscribirán 19 pacientes, y si 4 o más de los primeros 19 pacientes tienen una respuesta clínica ((respuesta parcial) PR o ( respuesta completa) CR), la acumulación continuará a 33 pacientes, apuntando a una meta del 35 por ciento para la respuesta objetiva. Para la cohorte que no recibirá aldesleucina, el estudio se llevará a cabo como un ensayo de fase II de dos etapas Minimax. Inicialmente, 12 pacientes evaluables se inscribirán en esta cohorte, y si 1 o más de los primeros 12 tienen una respuesta, la acumulación continuaría hasta un total de 21 pacientes, con un objetivo del 20 por ciento para la respuesta objetiva.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

5

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Melanoma metastásico medible.
  2. Confirmación de diagnóstico de melanoma metastásico y positividad para antígenos de melanoma reconocidos por células T (MART) confirmado por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
  3. Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales son elegibles. Nota: Si las lesiones son sintomáticas o mayores o iguales a 1 cm cada una, estas lesiones deben haber sido tratadas y estables durante 3 meses para que el paciente sea elegible.

  4. Los pacientes deben ser refractarios al tratamiento con dosis altas de aldesleukina.

    NOTA: Esto no es necesario para los pacientes con melanoma no cutáneo, pacientes para quienes la aldesleucina en dosis altas está médicamente contraindicada o para pacientes que no desean recibir aldesleucina en dosis altas.

  5. MART-1:27-35 linfocitos de sangre periférica reactivos derivados de una leucoféresis.
  6. Antígenos leucocitarios humanos (HLA-A) 0201 positivo.
  7. Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
  8. Ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad durante el tratamiento y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.
  9. Esperanza de vida mayor a tres meses.
  10. Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
  11. Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
  12. Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 para la cohorte de dosis alta de aldesleucina o ECOG 0, 1 o 2 para la cohorte sin aldesleucina.

  13. Hematología:

    • Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sin apoyo de filgrastim
    • Glóbulos blancos normales (WBC) (> 3000/mm^3).
    • Hemoglobina superior a 8,0 g/dl
    • Recuento de plaquetas superior a 100.000/mm^3.

  14. Serología:

    • Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
    • Seronegativo para hepatitis B o hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, los pacientes deben ser probados para detectar la presencia de antígeno mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y ser ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (VHC ARN) negativo

  15. Química:

    • Alanina aminotransaminasa sérica (ALT)/aspartato aminotransaminasa (AST) menor que menor o igual a 3 veces el límite superior de lo normal.
    • Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl.
    • Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3 mg/dl.
  16. Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde cualquier terapia sistémica anterior, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia y/u otras terapias dirigidas, en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto para toxicidades como la alopecia o el vitíligo). Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores en las últimas 3 semanas, siempre que cumplan con los criterios de elegibilidad
  17. Deben haber transcurrido seis semanas desde el momento de cualquier terapia con anticuerpos que pudiera afectar una respuesta inmunitaria contra el cáncer, incluida la terapia con anticuerpos contra el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4), de modo que en el momento en que el paciente reciba el régimen preparatorio para permitir que los niveles de anticuerpos desistir.
  18. Los pacientes que hayan recibido previamente ipilimumab y tengan toxicidad gastrointestinal (GI) documentada deben tener una colonoscopia normal con biopsias de colon normales.

NOTA: esto solo se requiere para pacientes que recibirán dosis altas de aldesleucina.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  1. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
  2. Se requiere terapia con esteroides sistémicos.
  3. Infecciones sistémicas activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, como lo demuestra un talio de estrés positivo o una prueba comparable, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva.
  4. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
  5. Infecciones oportunistas (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
  6. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.

  7. Los siguientes pacientes serán excluidos del brazo de aldesleukina en dosis alta (pero pueden ser elegibles para el brazo de células solas):

    1. Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos
    2. Cualquier paciente que se sepa que tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor o igual al 45 por ciento.

    3. FEVI documentada de menos o igual al 45 por ciento probada en pacientes con:

      • Arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
      • Edad mayor o igual a 60 años

    4. Volumen espiratorio forzado documentado en 1 segundo (FEV1) menor o igual al 60 por ciento del valor teórico probado en pacientes con:

      • Una historia prolongada de tabaquismo (20 pk/años de tabaquismo en los últimos 2 años)
      • Síntomas de disfunción respiratoria.
    5. Antecedentes clínicamente significativos del paciente que, a juicio del investigador principal, comprometerían la capacidad del paciente para tolerar la aldesleukina.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: NO_ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Alta dosis (HD) de aldesleukina
Pacientes que reciben dosis altas de aldesleucina: ciclofosfamida 60 mg/kg por vía intravenosa (IV) durante los días -7 y -6, fludarabina 25 mg/m^2 IV durante los días -5 a -1, más antígeno de melanoma reconocido por células T (MART)- 127-35 linfocitos de sangre periférica (PBL) CD8+ reactivos hasta 3x10^11 IV durante 20-30 minutos el día 0, más aldesleucina 720 000 UI/kg IV durante 15 minutos, cada 8 horas durante un máximo de 5 días.
Droga: Fludarabina
25 mg/m^2 IV (en la vena) durante 5 días (días -5 a -1)
Droga: Ciclofosfamida
60 mg/kg IV (en la vena) los días -7 y -6
Droga: Aldesleukin
Solo se administra a pacientes asignados al brazo de dosis alta (HD): 720 000 UI/kg por vía intravenosa (IV) durante 15 minutos, cada 8 horas (+/- 1 hora) durante un máximo de 5 días (máx. 15 dosis).-6
Droga: MART-1 reactivo CD8+ PBL
Intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 0
EXPERIMENTAL: Linfocitos de sangre periférica (PBL)
Ciclofosfamida 60 mg/kg por vía intravenosa (IV) durante los días -7 y -6, fludarabina 25 mg/m^2 IV durante los días -5 a -1, más PBL CD8+ reactivo con MART-127-35 hasta 3x10^11 IV durante 20 -30 minutos el día 0
Droga: Fludarabina
25 mg/m^2 IV (en la vena) durante 5 días (días -5 a -1)
Droga: Ciclofosfamida
60 mg/kg IV (en la vena) los días -7 y -6
Droga: MART-1 reactivo CD8+ PBL
Intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 0

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta tumoral clínica
Periodo de tiempo: Un año
La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. La respuesta parcial (PR) es una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia. La enfermedad progresiva (EP) es un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio) o la aparición de una o más lesiones nuevas. lesiones La enfermedad estable (SD) no es una contracción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para PD tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio.
Un año
Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 10 meses
Este es el número de participantes con eventos adversos. Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
10 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Udai S Kammula, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de diciembre de 2011

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de febrero de 2014

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de febrero de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

16 de diciembre de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de diciembre de 2011

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

20 de diciembre de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ESTIMAR)

15 de octubre de 2015

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de octubre de 2015

Última verificación

1 de octubre de 2015

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 120045
  • 12-C-0045

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Suscribir