Un essai de prévention chez des sujets à haut risque de cancer du sein

Le cancer du sein (BC) est l'un des quatre "grands tueurs". La réduction de son incidence et de sa mortalité est une priorité absolue. Le diagnostic et le dépistage précoces ont modifié le pronostic moyen, néanmoins une proportion importante de CS échappe finalement à notre contrôle. Récemment, la prévention du BC a été grandement améliorée et l'efficacité chimiopréventive de divers composés, en particulier les SERM et plus récemment les AI (inhibiteurs de l'aromatase), a été documentée à plusieurs reprises. Cependant, ces médicaments se sont révélés efficaces presque exclusivement dans les CS hormonosensibles (ER positifs). Au moins un tiers des CS ne seront pas influencés par les interventions hormonales en raison de l'absence d'expression du RE depuis le début et un autre nombre de cancers "échapperont" par la suite au contrôle hormonal et deviendront résistants au tamoxifène et aux IA. Malheureusement, la négativité ER est fréquemment associée à d'autres caractéristiques d'agressivité biologique (haut grade et prolifération, surexpression de HER2/neu), entraînant un pronostic plus sombre. De plus, les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire ont un risque plus élevé de développer un CS ER négatif par rapport à la population générale. En particulier, les porteurs de la mutation BRCA-1 ont environ 90 % de tumeurs ER négatives et affichent un profil d'expression génique caractéristique. Pour toutes ces raisons, des méthodes pour mieux sélectionner les sujets à haut risque de BC ER négatif et des stratégies pour le prévenir sont activement recherchées. Les femmes présentant des mutations BRCA-1 ou un CCIS ER négatif ont un risque élevé de développer une tumeur ER négative. Très important, chez nombre de ces sujets, l'apparition du CS survient souvent tôt dans leur vie et celui-ci représente non seulement un problème clinique, mais aussi un problème social majeur. Ainsi, ils sont des candidats appropriés pour les essais de chimioprévention de phase II avec de nouveaux agents ciblant des voies moléculaires importantes. Une cible moléculaire potentielle importante pour la prévention du BC ER négatif est la surexpression du gène Cyclo-Oxygenase-2 (COX-2), qui a été fortement corrélée à la carcinogenèse mammaire. D'autres cibles importantes comprennent l'inhibition du protéasome et de la voie du cholestérol. Les agents interférant positivement avec ces voies, comme les inhibiteurs de la COX-2 et les statines, peuvent offrir de nouvelles chances de prévenir une forme de maladie mammaire grave affectant un grand nombre de sujets dans le monde. Il est important de noter que les deux médicaments proposés dans cet essai ajoutent un arrière-plan étendu de sécurité à leurs effets prometteurs de prévention du BC.

Cette recherche est pertinente aux enjeux suivants de la recherche clinique/épidémiologique sur le cancer :

1. l'acceptabilité et la faisabilité de la chimioprévention du cancer dans une population à risque accru de cancer du sein;
2. l'efficacité de l'administration de deux médicaments ciblés pour réduire le développement du BC dans une phase relativement précoce de la cancérogenèse ;
3. l'innocuité d'une faible dose des deux médicaments, avec un accent particulier sur le développement d'effets secondaires gastro-intestinaux pour le nimésulide et d'effets secondaires hépatologiques pour la simvastatine ;
4. l'étude des relations entre les biomarqueurs tissulaires de la carcinogenèse, la présence de néoplasies intra-épithéliales (incluant les précurseurs du cancer et les lésions pré-malignes) et la survenue d'un cancer du sein dans le bras placebo ;
5. l'étude des associations entre les paramètres cytométriques, morphométriques et markoviens assistés par ordinateur (aire nucléaire, indice ADN et longueur de course configurable) et le développement du cancer du sein et leur effet substitut lors d'une intervention avec le nimésulide et la simvastatine ;
6. l'étude des associations BC entre le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-I), les protéines de liaison à l'IGF, les hormones et d'autres biomarqueurs circulants, et le développement du cancer du sein et leur effet de substitution pendant l'intervention de l'étude.

L'étude proposée peut conduire dans un délai de 3 ans à une meilleure compréhension de toutes les questions ci-dessus. De plus, nous pouvons bénéficier ici des avantages bien connus des études de phase II sur les biomarqueurs intermédiaires par rapport aux essais de phase III de plus grande envergure : la combinaison de coûts moindres, de délais relativement courts pour montrer les résultats, la possibilité d'éviter de faire des "faux pas", la validation concomitante de biomarqueurs de substitution établis et nouveaux.