Eine Präventionsstudie bei Patienten mit hohem Brustkrebsrisiko

Brustkrebs (BC) ist einer der vier „großen Killer“. Die Reduzierung von Inzidenz und Mortalität haben höchste Priorität. Frühe Diagnose und Screening haben die durchschnittliche Prognose verändert, dennoch entzieht sich ein erheblicher Teil der BCs letztendlich unserer Kontrolle. In letzter Zeit wurde die BC-Prävention stark verbessert und die chemopräventive Wirksamkeit verschiedener Verbindungen, insbesondere SERMs und neuerdings AIs (Aromatasehemmer), wurde wiederholt dokumentiert. Diese Medikamente haben sich jedoch fast ausschließlich bei auf Hormone ansprechenden (ER-positiven) BCs als wirksam erwiesen. Mindestens ein Drittel der BCs wird nicht durch hormonelle Eingriffe beeinflusst, da die ER-Expression seit Beginn fehlt, und eine weitere Anzahl von Krebsarten wird anschließend der hormonellen Kontrolle „entkommen“ und gegen Tamoxifen und AIs resistent werden. Leider wird die ER-Negativität häufig mit anderen Merkmalen der biologischen Aggressivität (hochgradige und starke Proliferation, Überexpression von HER2/neu) kombiniert, was zu einer schlechteren Prognose führt. Darüber hinaus haben Frauen mit Brust- und Eierstockkrebs in der Familienanamnese im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein höheres Risiko, ER-negative BC zu entwickeln. Insbesondere BRCA-1-Mutationsträger haben zu etwa 90 % ER-negative Tumoren und weisen ein charakteristisches Genexpressionsprofil auf. Aus all diesen Gründen wird aktiv nach Methoden gesucht, um Probanden mit höherem Risiko für ER-negatives BC besser auszuwählen, und Strategien, um dies zu verhindern. Frauen mit BRCA-1-Mutationen oder ER-negativem DCIS haben ein hohes Risiko, einen ER-negativen Tumor zu entwickeln. Sehr wichtig ist, dass bei vielen dieser Probanden der Beginn von BC oft früh in ihrem Leben auftritt und dieser nicht nur ein klinisches, sondern auch ein großes soziales Problem darstellt. Daher sind sie geeignete Kandidaten für Phase-II-Studien zur Chemoprävention mit neuartigen Wirkstoffen, die auf wichtige molekulare Signalwege abzielen. Ein wichtiges potenzielles molekulares Ziel für die ER-negative BC-Prävention ist die Überexpression des Cyclo-Oxygenase-2-Gens (COX-2), die stark mit der Entstehung von Brustkrebs korreliert ist. Andere wichtige Ziele umfassen die Hemmung des Proteasoms und des Cholesterinwegs. Wirkstoffe, die positiv in diese Signalwege eingreifen, wie COX-2-Hemmer und Statine, könnten neue Möglichkeiten bieten, eine Form schwerer Brusterkrankung zu verhindern, von der weltweit eine große Zahl von Patienten betroffen ist. Wichtig ist, dass beide in dieser Studie vorgeschlagenen Medikamente einen umfassenden Sicherheitshintergrund zu ihren vielversprechenden BC-Präventionseffekten hinzufügen.

Diese Forschung ist für folgende Fragestellungen in der klinischen/epidemiologischen Krebsforschung relevant:

1. die Akzeptanz und Durchführbarkeit der Krebs-Chemoprävention in einer Population mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs;
2. die Wirksamkeit der Verabreichung von zwei zielgerichteten Arzneimitteln zur Verringerung der BC-Entwicklung in einer relativ frühen Phase der Karzinogenese;
3. die Sicherheit einer niedrigen Dosis beider Arzneimittel, mit besonderem Schwerpunkt auf der Entwicklung von gastrointestinalen Nebenwirkungen bei Nimesulid und hepatologischen Nebenwirkungen bei Simvastatin;
4. die Untersuchung der Beziehungen zwischen Gewebe-Biomarkern der Karzinogenese, dem Vorhandensein von intraepithelialen Neoplasien (einschließlich Krebsvorläufern und prämalignen Läsionen) und dem Ausbruch von Brustkrebs im Placebo-Arm;
5. die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen computergestützten zytometrischen, morphometrischen und markovischen Parametern (Kernfläche, DNA-Index und konfigurierbare Lauflänge) und der Entstehung von Brustkrebs und deren Ersatzeffekt während einer Intervention mit Nimesulid und Simvastatin;
6. die Untersuchung der BC-Assoziationen zwischen insulinähnlichem Wachstumsfaktor-I (IGF-I), IGF-bindenden Proteinen, Hormonen und anderen zirkulierenden Biomarkern und der Entwicklung von Brustkrebs und ihrer Ersatzwirkung während der Studienintervention.

Die vorgeschlagene Studie kann in einem Zeitraum von 3 Jahren zu einem besseren Verständnis aller oben genannten Themen führen. Darüber hinaus können wir hier von den bekannten Vorteilen der Phase-II-Studien zu intermediären Biomarkern gegenüber größeren Phase-III-Studien profitieren: die Kombination aus niedrigeren Kosten, relativ kurzen Zeiten bis zum Vorliegen von Ergebnissen, der Möglichkeit, "falsche Schritte" zu vermeiden begleitende Validierung etablierter und neuartiger Surrogat-Biomarker.