Badanie profilaktyczne u osób z grupy wysokiego ryzyka raka piersi

Rak piersi (BC) jest jednym z czterech „wielkich zabójców”. Priorytetem jest ograniczenie zachorowalności i śmiertelności. Wczesna diagnoza i badania przesiewowe zmieniły średnie rokowanie, niemniej znaczna część BC ostatecznie wymyka się naszej kontroli. Ostatnio znacznie udoskonalono profilaktykę BC i wielokrotnie udokumentowano skuteczność chemoprewencyjną różnych związków, zwłaszcza SERM, a ostatnio AI (inhibitorów aromatazy). Jednak leki te okazały się skuteczne prawie wyłącznie w BC reagujących na hormony (ER-dodatnie). Co najmniej jedna trzecia BC nie będzie miała wpływu na interwencje hormonalne z powodu braku ekspresji ER od początku, a inna liczba nowotworów następnie „ucieknie” kontroli hormonalnej i stanie się oporna na tamoksyfen i AI. Niestety ER ujemna często łączy się z innymi cechami agresywności biologicznej (wysoki stopień i proliferacja, nadekspresja HER2/neu), co skutkuje gorszym rokowaniem. Ponadto kobiety, u których w rodzinie występowały przypadki raka piersi i jajnika, są bardziej narażone na rozwój ER-ujemnego raka piersi w porównaniu z populacją ogólną. W szczególności nosiciele mutacji BRCA-1 mają około 90% guzów ER-ujemnych i wykazują charakterystyczny profil ekspresji genów. Z tych wszystkich powodów aktywnie poszukuje się metod lepszej selekcji osób o wyższym ryzyku ER-ujemnego raka piersi i strategii zapobiegania temu. Kobiety z mutacjami BRCA-1 lub ER-ujemnym DCIS mają wysokie ryzyko rozwoju nowotworu ER-ujemnego. Co bardzo ważne, u wielu z tych osób początek BC występuje często we wczesnym okresie ich życia i stanowi to nie tylko problem kliniczny, ale także poważny problem społeczny. Są zatem odpowiednimi kandydatami do badań chemoprewencji fazy II z nowymi środkami ukierunkowanymi na ważne szlaki molekularne. Ważnym potencjalnym celem molekularnym dla zapobiegania ER-ujemnemu BC jest nadekspresja genu cyklooksygenazy-2 (COX-2), która została silnie skorelowana z karcynogenezą piersi. Inne ważne cele obejmują hamowanie proteasomu i szlaku cholesterolowego. Środki pozytywnie zakłócające te szlaki, takie jak inhibitory COX-2 i statyny, mogą dać nowe szanse zapobiegania poważnej chorobie piersi dotykającej dużą liczbę pacjentów na całym świecie. Co ważne, oba leki zaproponowane w tym badaniu dodają szerokie tło bezpieczeństwa do ich obiecujących efektów zapobiegania BC.

Badania te dotyczą następujących zagadnień klinicznych/epidemiologicznych badań nad rakiem:

1. dopuszczalność i wykonalność chemoprewencji nowotworowej w populacji o zwiększonym ryzyku zachorowania na raka piersi;
2. skuteczność podawania dwóch leków ukierunkowanych na cel w celu ograniczenia rozwoju BC we względnie wczesnej fazie kancerogenezy;
3. bezpieczeństwo stosowania niskich dawek obu leków, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych nimesulidu i hepatologicznych działań niepożądanych symwastatyny;
4. badanie zależności między biomarkerami tkankowymi karcynogenezy, obecnością śródnabłonkowej neoplazji (w tym prekursorów raka i zmian przednowotworowych) a początkiem raka piersi w ramieniu placebo;
5. badanie powiązań między komputerowymi parametrami cytometrycznymi, morfometrycznymi i markowskimi (powierzchnia jądra, indeks DNA i konfigurowalna długość przebiegu) a rozwojem raka piersi i ich zastępczym efektem podczas interwencji z nimesulidem i symwastatyną;
6. badanie powiązań BC między insulinopodobnym czynnikiem wzrostu-I (IGF-I), białkami wiążącymi IGF, hormonami i innymi krążącymi biomarkerami oraz rozwojem raka piersi i ich zastępczym efektem podczas interwencji badawczej.

Proponowane badanie może w ciągu 3 lat doprowadzić do lepszego zrozumienia wszystkich powyższych zagadnień. Ponadto możemy tutaj skorzystać z dobrze znanych zalet badań fazy II nad pośrednimi biomarkerami w porównaniu z większymi próbami fazy III: połączenie niższych kosztów, stosunkowo krótkiego czasu uzyskania wyników, możliwości uniknięcia „fałszywych kroków”, jednoczesna walidacja uznanych i nowych biomarkerów zastępczych.