Un ensayo de prevención en sujetos con alto riesgo de cáncer de mama

El cáncer de mama (CM) es uno de los cuatro "grandes asesinos". La reducción de su incidencia y mortalidad son de máxima prioridad. El diagnóstico precoz y el cribado han modificado el pronóstico medio, sin embargo, una proporción significativa de CM finalmente escapa a nuestro control. Recientemente, la prevención de BC ha mejorado mucho y la eficacia quimiopreventiva de varios compuestos, en particular los SERM y, más recientemente, los AI (inhibidores de la aromatasa), se ha documentado repetidamente. Sin embargo, estos fármacos han demostrado ser efectivos casi exclusivamente en CB que responden a hormonas (ER positivos). Al menos un tercio de los CB no se verán influenciados por las intervenciones hormonales debido a la ausencia de expresión de ER desde el principio y otro número de cánceres posteriormente "escaparán" al control hormonal y se volverán resistentes al tamoxifeno y los IA. Desafortunadamente, la negatividad de RE se combina frecuentemente con otras características de agresividad biológica (alto grado y proliferación, sobreexpresión de HER2/neu), lo que resulta en un peor pronóstico. Además, las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama y de ovario tienen un mayor riesgo de desarrollar CM ER negativo en comparación con la población general. En particular, los portadores de la mutación BRCA-1 tienen aproximadamente un 90 % de tumores ER negativos y muestran un perfil de expresión génica característico. Por todas estas razones, se están buscando activamente métodos para seleccionar mejor a los sujetos con mayor riesgo de CB ER negativo y estrategias para prevenirlo. Las mujeres con mutaciones BRCA-1 o DCIS ER negativo tienen un alto riesgo de desarrollar un tumor ER negativo. Lo que es muy importante, en muchos de estos sujetos, el inicio de la CM ocurre a menudo temprano en su vida y esto representa no solo un problema clínico, sino también social importante. Por lo tanto, son candidatos adecuados para ensayos de quimioprevención de fase II con nuevos agentes dirigidos a vías moleculares importantes. Un importante objetivo molecular potencial para la prevención de BC ER negativo es la sobreexpresión del gen de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que se ha correlacionado fuertemente con la carcinogénesis de mama. Otros objetivos importantes incluyen la inhibición del proteasoma y la vía del colesterol. Los agentes que interfieren positivamente con estas vías, como los inhibidores de la COX-2 y las estatinas, pueden ofrecer nuevas oportunidades para prevenir una forma de enfermedad mamaria grave que afecta a un gran número de sujetos en todo el mundo. Es importante destacar que los dos fármacos propuestos en este ensayo añaden una amplia base de seguridad a sus prometedores efectos de prevención de BC.

Esta investigación es relevante para los siguientes temas en la investigación clínica/epidemiológica del cáncer:

1. la aceptabilidad y la viabilidad de la quimioprevención del cáncer en una población con mayor riesgo de cáncer de mama;
2. la eficacia de la administración de dos fármacos orientados al objetivo para reducir el desarrollo de CM en una fase relativamente temprana de la carcinogénesis;
3. la seguridad de una dosis baja de ambos fármacos, con especial énfasis en el desarrollo de efectos secundarios gastrointestinales para la nimesulida y efectos secundarios hepatológicos para la simvastatina;
4. el estudio de las relaciones entre biomarcadores tisulares de carcinogénesis, la presencia de neoplasia intraepitelial (incluidos precursores de cáncer y lesiones premalignas) y la aparición de cáncer de mama en el brazo de placebo;
5. el estudio de las asociaciones entre parámetros citométricos, morfométricos y markovianos asistidos por ordenador (área nuclear, índice de ADN y longitud de ejecución configurable) y el desarrollo de cáncer de mama y su efecto sustituto durante la intervención con nimesulida y simvastatina;
6. el estudio de las asociaciones de BC entre el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), las proteínas de unión a IGF, las hormonas y otros biomarcadores circulantes, y el desarrollo de cáncer de mama y su efecto sustituto durante la intervención del estudio.

El estudio propuesto puede conducir en un período de 3 años a una mejor comprensión de todos los temas anteriores. Además, podemos beneficiarnos aquí de las conocidas ventajas de los estudios de fase II sobre biomarcadores intermedios sobre los ensayos de fase III más grandes: la combinación de costos más bajos, tiempos relativamente cortos para mostrar resultados, la posibilidad de evitar dar "pasos en falso", la validación concomitante de biomarcadores sustitutos nuevos y establecidos.