Een preventieonderzoek bij proefpersonen met een hoog risico op borstkanker

Borstkanker (BC) is een van de vier "big killers". De vermindering van de incidentie en mortaliteit zijn een topprioriteit. Vroege diagnose en screening hebben de gemiddelde prognose gewijzigd, maar een aanzienlijk deel van de BC's ontsnapt uiteindelijk aan onze controle. Onlangs is BC-preventie sterk verbeterd en de chemopreventieve werkzaamheid van verschillende verbindingen, met name SERM's en meer recentelijk AI's (aromataseremmers), is herhaaldelijk gedocumenteerd. Het is echter aangetoond dat deze medicijnen bijna uitsluitend effectief zijn in hormoongevoelige (ER-positieve) BC's. Ten minste een derde van de BC's zal niet worden beïnvloed door hormonale interventies vanwege de afwezigheid van ER-expressie sinds het begin en een ander aantal kankers zal vervolgens aan de hormonale controle "ontsnappen" en resistent worden tegen tamoxifen en AI's. Helaas wordt ER-negativiteit vaak gecombineerd met andere kenmerken van biologische agressiviteit (hoge graad en proliferatie, overexpressie van HER2/neu), wat resulteert in een slechtere prognose. Bovendien hebben vrouwen met een familiegeschiedenis van borst- en eierstokkanker een hoger risico op het ontwikkelen van ER-negatieve BC in vergelijking met de algemene bevolking. Met name BRCA-1-mutatiedragers hebben ongeveer 90% ER-negatieve tumoren en vertonen een karakteristiek genexpressieprofiel. Om al deze redenen wordt actief gezocht naar methoden om proefpersonen met een hoger risico op ER-negatieve BC beter te selecteren en naar strategieën om dit te voorkomen. Vrouwen met BRCA-1-mutaties of ERnegatieve DCIS hebben een hoog risico op het ontwikkelen van een ER-negatieve tumor. Heel belangrijk is dat bij veel van deze proefpersonen het begin van BC vaak vroeg in hun leven optreedt en dit vertegenwoordigt niet alleen een klinisch, maar ook een groot maatschappelijk probleem. Ze zijn dus geschikte kandidaten voor fase II-chemopreventiestudies met nieuwe middelen die zich richten op belangrijke moleculaire routes. Een belangrijk potentieel moleculair doelwit voor ER-negatieve BC-preventie is overexpressie van het cyclo-oxygenase-2-gen (COX-2), dat sterk gecorreleerd is met borstcarcinogenese. Andere belangrijke doelen zijn onder meer de remming van proteasoom en de cholesterolroute. Middelen die deze routes positief beïnvloeden, zoals COX-2-remmers en statines, kunnen nieuwe kansen bieden om een ​​vorm van ernstige borstziekte te voorkomen die wereldwijd een groot aantal proefpersonen treft. Belangrijk is dat beide geneesmiddelen die in dit onderzoek worden voorgesteld, een uitgebreide achtergrond van veiligheid toevoegen aan hun veelbelovende BC-preventie-effecten.

Dit onderzoek is relevant voor de volgende vraagstukken in klinisch/epidemiologisch kankeronderzoek:

1. de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van kankerchemopreventie in een populatie met een verhoogd risico op borstkanker;
2. de werkzaamheid van de toediening van twee doelgerichte geneesmiddelen om BC-ontwikkeling in een relatief vroege fase van carcinogenese te verminderen;
3. de veiligheid van een lage dosis van beide geneesmiddelen, met speciale nadruk op de ontwikkeling van gastro-intestinale bijwerkingen voor nimesulide en hepatologische bijwerkingen voor simvastatine;
4. de studie van de relaties tussen weefselbiomarkers van carcinogenese, de aanwezigheid van intra-epitheliale neoplasie (inclusief voorlopers van kanker en premaligne laesies) en het begin van borstkanker in de placebo-arm;
5. de studie van de associaties tussen computerondersteunde cytometrische, morfometrische en markoviaanse parameters (nucleair gebied, DNA-index en configureerbare looplengte) en de ontwikkeling van borstkanker en hun surrogaateffect tijdens interventie met nimesulide en simvastatine;
6. de studie van de BC-associaties tussen insulineachtige groeifactor-I (IGF-I), IGF-bindende eiwitten, hormonen en andere circulerende biomarkers, en de ontwikkeling van borstkanker en hun surrogaateffect tijdens studieinterventie.

Het voorgestelde onderzoek kan in een tijdsbestek van 3 jaar leiden tot een beter begrip van alle bovenstaande kwesties. Bovendien kunnen we hier profiteren van de bekende voordelen van de fase II-onderzoeken naar intermediaire biomarkers op grotere fase III-onderzoeken: de combinatie van lagere kosten, relatief korte tijd om resultaten te laten zien, de mogelijkheid om "valse stappen" te vermijden, de gelijktijdige validatie van gevestigde en nieuwe surrogaat biomarkers.