Uno studio di prevenzione in soggetti ad alto rischio di cancro al seno

Il cancro al seno (BC) è uno dei quattro "grandi assassini". La riduzione della sua incidenza e mortalità sono una priorità assoluta. La diagnosi precoce e lo screening hanno modificato la prognosi media, tuttavia una percentuale significativa di BC alla fine sfugge al nostro controllo. Recentemente la prevenzione del BC è stata notevolmente migliorata ed è stata ripetutamente documentata l'efficacia chemiopreventiva di vari composti, in particolare SERM e più recentemente AI (inibitori dell'aromatasi). Tuttavia, questi farmaci hanno dimostrato di essere efficaci quasi esclusivamente nei BC ormone-responsivi (ER positivi). Almeno un terzo dei BC non sarà influenzato da interventi ormonali a causa dell'assenza di espressione di ER sin dall'inizio e un altro numero di tumori successivamente "sfuggirà" al controllo ormonale e diventerà resistente al tamoxifene e agli IA. Sfortunatamente, la negatività di ER è frequentemente combinata con altre caratteristiche di aggressività biologica (alto grado e proliferazione, sovraespressione di HER2/neu), determinando una prognosi peggiore. Inoltre, le donne con una storia familiare di carcinoma mammario e ovarico hanno un rischio maggiore di sviluppare BC ER negativo rispetto alla popolazione generale. In particolare, i portatori della mutazione BRCA-1 hanno circa il 90% di tumori ER negativi e mostrano un caratteristico profilo di espressione genica. Per tutti questi motivi, si cercano attivamente metodi per selezionare meglio i soggetti a più alto rischio di BC negativo per ER e strategie per prevenirlo. Le donne con mutazioni BRCA-1 o DCIS ERnegativo hanno un alto rischio di sviluppare un tumore ER negativo. Molto importante, in molti di questi soggetti l'insorgenza di BC si verifica spesso all'inizio della loro vita e questo rappresenta non solo un problema clinico, ma anche sociale importante. Pertanto, sono candidati idonei per studi di chemioprevenzione di fase II con nuovi agenti mirati a importanti percorsi molecolari. Un importante potenziale bersaglio molecolare per la prevenzione della BC ER negativa è la sovraespressione del gene della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), che è stata fortemente correlata con la carcinogenesi mammaria. Altri obiettivi importanti includono l'inibizione del proteasoma e la via del colesterolo. Gli agenti che interferiscono positivamente con questi percorsi, come gli inibitori della COX-2 e le statine, possono offrire nuove possibilità per prevenire una forma di grave malattia del seno che colpisce un gran numero di soggetti in tutto il mondo. È importante sottolineare che entrambi i farmaci proposti in questo studio aggiungono un ampio background di sicurezza ai loro promettenti effetti di prevenzione della BC.

Questa ricerca è rilevante per i seguenti problemi nella ricerca clinica/epidemiologica sul cancro:

1. l'accettabilità e la fattibilità della chemioprevenzione del cancro in una popolazione ad aumentato rischio di cancro al seno;
2. l'efficacia della somministrazione di due farmaci mirati per ridurre lo sviluppo di BC in una fase relativamente precoce della carcinogenesi;
3. la sicurezza di una bassa dose di entrambi i farmaci, con particolare attenzione allo sviluppo di effetti collaterali gastrointestinali per nimesulide ed effetti collaterali epatologici per simvastatina;
4. lo studio delle relazioni tra i biomarcatori tissutali di carcinogenesi, la presenza di neoplasia intraepiteliale (inclusi i precursori del cancro e le lesioni pre-maligne) e l'insorgenza del carcinoma mammario nel braccio placebo;
5. lo studio delle associazioni tra parametri citometrici, morfometrici e markoviani assistiti da computer (area nucleare, indice del DNA e run length configurabile) e lo sviluppo del carcinoma mammario e il loro effetto surrogato durante l'intervento con nimesulide e simvastatina;
6. lo studio delle associazioni BC tra fattore di crescita simile all'insulina-I (IGF-I), proteine ​​leganti IGF, ormoni e altri biomarcatori circolanti e lo sviluppo del cancro al seno e il loro effetto surrogato durante l'intervento di studio.

Lo studio proposto può portare in un periodo di 3 anni a una migliore comprensione di tutte le questioni di cui sopra. Inoltre, possiamo beneficiare qui dei ben noti vantaggi degli studi di fase II sui biomarcatori intermedi rispetto a studi di fase III più ampi: la combinazione di costi inferiori, tempi relativamente brevi per mostrare i risultati, la possibilità di evitare di fare "passi falsi", la convalida concomitante di biomarcatori surrogati consolidati e nuovi.