Профилактическое испытание у субъектов с высоким риском рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из четырех «больших убийц». Снижение его заболеваемости и смертности является первоочередной задачей. Ранняя диагностика и скрининг изменили средний прогноз, тем не менее, значительная часть РМЖ в конечном итоге ускользает от нашего контроля. В последнее время профилактика РМЖ была значительно улучшена, и неоднократно документировалась химиопрофилактическая эффективность различных соединений, особенно СМРЭ, а в последнее время и ИА (ингибиторов ароматазы). Однако было показано, что эти препараты эффективны почти исключительно при гормонозависимых (ER-позитивных) РМЖ. По крайней мере, одна треть РМЖ не будет подвержена влиянию гормональных вмешательств из-за отсутствия экспрессии ER с самого начала, а другое количество раков впоследствии «ускользнет» от гормонального контроля и станет устойчивым к тамоксифену и ИИ. К сожалению, ER-негативность часто сочетается с другими характеристиками биологической агрессивности (высокая степень и пролиферация, гиперэкспрессия HER2/neu), что приводит к худшему прогнозу. Кроме того, женщины с семейным анамнезом рака молочной железы и яичников имеют более высокий риск развития ER-негативного РМЖ по сравнению с населением в целом. В частности, носители мутации BRCA-1 имеют примерно 90% ER-отрицательных опухолей и демонстрируют характерный профиль экспрессии генов. По всем этим причинам активно изыскиваются методы лучшего отбора субъектов с более высоким риском ER-негативного РМЖ и стратегии его предотвращения. Женщины с мутациями BRCA-1 или ER-негативной DCIS имеют высокий риск развития ER-негативной опухоли. Очень важно, что у многих из этих субъектов начало BC часто происходит в раннем возрасте, и это представляет собой не только клиническую, но и серьезную социальную проблему. Таким образом, они являются подходящими кандидатами для химиопрофилактических испытаний фазы II с новыми агентами, нацеленными на важные молекулярные пути. Важной потенциальной молекулярной мишенью для предотвращения ER-негативного РМЖ является избыточная экспрессия гена циклооксигеназы-2 (COX-2), которая сильно коррелирует с канцерогенезом молочной железы. Другие важные мишени включают ингибирование протеасомы и холестеринового пути. Агенты, положительно влияющие на эти пути, такие как ингибиторы ЦОГ-2 и статины, могут дать новые шансы предотвратить форму серьезного заболевания молочной железы, поражающую большое количество субъектов во всем мире. Важно отметить, что оба препарата, предложенные в этом испытании, дополняют свои многообещающие эффекты профилактики РМЖ обширным фоном безопасности.

Это исследование имеет отношение к следующим вопросам клинических/эпидемиологических исследований рака:

1. приемлемость и осуществимость химиопрофилактики рака у населения с повышенным риском рака молочной железы;
2. эффективность введения двух таргетных препаратов для снижения развития РМЖ в относительно ранней фазе канцерогенеза;
3. безопасность низких доз обоих препаратов с особым акцентом на развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта для нимесулида и гепатологических побочных эффектов для симвастатина;
4. изучение взаимоотношений между тканевыми биомаркерами канцерогенеза, наличием интраэпителиальной неоплазии (включая предшественники рака и предраковые поражения) и возникновением рака молочной железы в группе плацебо;
5. изучение взаимосвязей между компьютерными цитометрическими, морфометрическими и марковскими параметрами (площадь ядра, индекс ДНК и настраиваемая длина цикла) и развитием рака молочной железы и их суррогатным эффектом при вмешательстве нимесулида и симвастатина;
6. изучение связи BC между инсулиноподобным фактором роста-I (IGF-I), IGF-связывающими белками, гормонами и другими циркулирующими биомаркерами и развитием рака молочной железы и их суррогатным эффектом во время исследовательского вмешательства.

Предлагаемое исследование может привести в течение 3 лет к лучшему пониманию всех вышеперечисленных вопросов. Кроме того, здесь мы можем воспользоваться хорошо известными преимуществами исследований фазы II по промежуточным биомаркерам перед более крупными исследованиями фазы III: сочетание более низких затрат, относительно короткого времени для получения результатов, возможности избежать «ошибочных шагов», сопутствующая проверка установленных и новых суррогатных биомаркеров.