En forebyggingsforsøk i personer med høy risiko for brystkreft

Brystkreft (BC) er en av de fire "store morderne". Reduksjon av forekomst og dødelighet er en topp prioritet. Tidlig diagnose og screening har endret den gjennomsnittlige prognosen, likevel unngår en betydelig andel av BC-er til slutt vår kontroll. Nylig har BC-forebygging blitt kraftig forbedret, og den kjemopreventive effekten av forskjellige forbindelser, spesielt SERM-er og nylig AI-er (aromatasehemmere), har blitt dokumentert gjentatte ganger. Imidlertid har disse legemidlene vist seg å være effektive nesten utelukkende i hormonresponsive (ER-positive) BCs. Minst en tredjedel av BCs vil ikke bli påvirket av hormonelle intervensjoner på grunn av fraværet av ER-uttrykk siden begynnelsen, og et annet antall kreftformer vil deretter "unnslippe" den hormonelle kontrollen og bli resistente mot tamoxifen og AI. Dessverre er ER-negativitet ofte kombinert med andre egenskaper ved biologisk aggressivitet (høy grad og spredning, overuttrykk av HER2/neu), noe som resulterer i en dårligere prognose. Videre har kvinner med en familiehistorie med bryst- og eggstokkreft en høyere risiko for å utvikle ER-negativ BC sammenlignet med befolkningen generelt. Spesielt BRCA-1 mutasjonsbærere har omtrent 90 % ER negative svulster, og viser en karakteristisk genekspresjonsprofil. Av alle disse grunnene søkes det aktivt etter metoder for å bedre velge personer med høyere risiko for ER-negativ BC og strategier for å forhindre det. Kvinner med BRCA-1-mutasjoner eller ERnegative DCIS har høy risiko for å utvikle en ER-negativ svulst. Veldig viktig, i mange av disse fagene oppstår utbruddet av BC ofte tidlig i livet, og dette representerer ikke bare et klinisk, men også et stort sosialt problem. Dermed er de egnede kandidater for fase II kjemoprevensjonsforsøk med nye midler rettet mot viktige molekylære veier. Et viktig potensielt molekylært mål for ER-negativ BC-forebygging er overekspresjon av Cyclo-Oxygenase-2-genet (COX-2), som har vært sterkt korrelert med brystkarsinogenese. Andre viktige mål inkluderer hemming av proteasom og kolesterolveien. Midler som positivt forstyrrer disse veiene, som COX-2-hemmere og statiner, kan tilby nye muligheter for å forhindre en form for alvorlig brystsykdom som påvirker et stort antall personer over hele verden. Det er viktig at begge legemidlene som er foreslått i denne studien legger til en omfattende sikkerhetsbakgrunn til deres lovende BC-forebyggende effekter.

Denne forskningen er relevant for følgende problemstillinger innen klinisk/epidemiologisk kreftforskning:

1. akseptabiliteten og gjennomførbarheten av kjemoforebygging av kreft i en befolkning med økt risiko for brystkreft;
2. effektiviteten av administrering av to målorienterte legemidler for å redusere BC-utvikling i en relativt tidlig fase av karsinogenese;
3. sikkerheten til en lav dose av begge legemidlene, med spesiell vekt på utvikling av gastrointestinale bivirkninger for nimesulid, og hepatologiske bivirkninger for simvastatin;
4. studiet av forholdet mellom vevsbiomarkører for karsinogenese, tilstedeværelsen av intraepitelial neoplasi (inkludert kreftforløpere og pre-maligne lesjoner), og utbruddet av brystkreft i placeboarmen;
5. studiet av assosiasjonene mellom dataassisterte cytometriske, morfometriske og markoviske parametere (kjerneareal, DNA-indeks og konfigurerbar løpelengde) og utviklingen av brystkreft og deres surrogateffekt under intervensjon med nimesulid og simvastatin;
6. studiet av BC-assosiasjoner mellom insulinlignende vekstfaktor-I (IGF-I), IGF-bindende proteiner, hormoner og andre sirkulerende biomarkører, og utviklingen av brystkreft og deres surrogateffekt under studieintervensjon.

Den foreslåtte studien kan i en 3-års periode føre til en bedre forståelse av alle de ovennevnte problemstillingene. Dessuten kan vi her dra nytte av de velkjente fordelene med fase II-studiene på mellomliggende biomarkører ved større fase III-studier: kombinasjonen av lavere kostnader, relativt kort tid til å vise resultater, muligheten for å unngå å ta "falske skritt", samtidig validering av etablerte og nye surrogatbiomarkører.