Megelőzési kísérlet az emlőrák szempontjából magas kockázatnak kitett alanyokon

A mellrák (BC) a négy „nagy gyilkos” egyike. Előfordulásának és halálozásának csökkentése kiemelt prioritás. A korai diagnózis és a szűrés módosította az átlagos prognózist, ennek ellenére a BC-k jelentős része végül elkerüli a kontrollunkat. A közelmúltban a BC megelőzése nagymértékben javult, és a különböző vegyületek, különösen a SERM-ek és újabban az AI-k (aromatáz inhibitorok) kemopreventív hatékonyságát többször dokumentálták. Ezek a gyógyszerek azonban szinte kizárólag hormonérzékeny (ER pozitív) BC-k esetén hatásosnak bizonyultak. A BC-k legalább egyharmadát nem befolyásolják a hormonális beavatkozások, mivel a kezdetek óta hiányzik az ER-expresszió, és a későbbiekben számos rák „kikerüli” a hormonális kontrollt, és rezisztenssé válik a tamoxifennel és az AI-kkal szemben. Sajnos az ER negativitást gyakran kombinálják a biológiai agresszivitás egyéb jellemzőivel (magas fokozat és proliferáció, a HER2/neu túlzott expressziója), ami rosszabb prognózist eredményez. Ezenkívül azoknál a nőknél, akiknek családjában előfordult emlő- és petefészekrák, nagyobb a kockázata az ER-negatív BC kialakulásának, mint az általános populációban. Különösen a BRCA-1 mutációhordozók körülbelül 90%-a ER negatív daganattal rendelkezik, és jellegzetes génexpressziós profilt mutatnak. Mindezen okok miatt aktívan keresik azokat a módszereket, amelyekkel jobban ki lehet választani azokat a személyeket, akiknél nagyobb az ER-negatív BC kockázata, valamint stratégiákat annak megelőzésére. A BRCA-1 mutációban vagy ERnegatív DCIS-ben szenvedő nőknél nagy a kockázata az ER-negatív daganat kialakulásának. Nagyon fontos, hogy sok ilyen alanynál a BC gyakran életük elején jelentkezik, és ez nemcsak klinikai, hanem jelentős társadalmi probléma is. Így megfelelő jelöltek a II. fázisú kemoprevenciós vizsgálatokhoz, új szerekkel, amelyek fontos molekuláris útvonalakat céloznak meg. Az ER-negatív BC prevenció egyik fontos potenciális molekuláris célpontja a ciklo-oxigenáz-2 gén (COX-2) túlzott expressziója, amely erősen korrelál az emlőkarcinogenezissel. További fontos célpontok közé tartozik a proteaszóma és a koleszterin-útvonal gátlása. Az ezeket az útvonalakat pozitívan befolyásoló szerek, mint például a COX-2-gátlók és a sztatinok, új lehetőségeket kínálhatnak a súlyos emlőbetegségek megelőzésére, amelyek világszerte nagyszámú alanyt érintenek. Fontos, hogy a kísérletben javasolt mindkét gyógyszer széles körű biztonsági hátteret ad ígéretes BC-megelőző hatásukhoz.

Ez a kutatás a klinikai/epidemiológiai rákkutatás alábbi kérdéseivel kapcsolatos:

1. a rák kemoprevenciójának elfogadhatósága és megvalósíthatósága az emlőrák fokozott kockázatának kitett populációban;
2. két célorientált gyógyszer beadásának hatékonysága a BC fejlődésének csökkentésére a karcinogenezis viszonylag korai szakaszában;
3. mindkét gyógyszer alacsony dózisának biztonságossága, különös hangsúlyt fektetve a nimesulid gyomor-bélrendszeri mellékhatásainak és a szimvasztatin hepatológiai mellékhatásainak kialakulására;
4. a karcinogenezis szöveti biomarkerei, az intraepiteliális neoplázia (beleértve a rák prekurzorait és a pre-malignus elváltozásokat) és az emlőrák megjelenése közötti összefüggések vizsgálata a placebo-karon;
5. a számítógéppel segített citometriai, morfometriai és markovis paraméterek (nukleáris terület, DNS index és konfigurálható futási hossz) összefüggéseinek vizsgálata, valamint a mellrák kialakulása és helyettesítő hatása a nimesuliddal és szimvasztatinnal végzett beavatkozás során;
6. az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I), az IGF-kötő fehérjék, a hormonok és más keringő biomarkerek közötti BC összefüggések, valamint az emlőrák kialakulásának és helyettesítő hatásának vizsgálata a vizsgálati beavatkozás során.

A javasolt tanulmány 3 éven belül a fenti kérdések jobb megértéséhez vezethet. Ezen túlmenően hasznunkra válhatnak a köztes biomarkereken végzett II. fázisú vizsgálatok jól ismert előnyei a nagyobb fázis III-as kísérleteknél: az alacsonyabb költségek, az eredmények viszonylag rövid ideje, a „hamis lépések” elkerülésének a kombinációja, megállapított és új helyettesítő biomarkerek egyidejű validálása.