Um ensaio de prevenção em indivíduos com alto risco de câncer de mama

O câncer de mama (CB) é um dos quatro "grandes assassinos". A redução de sua incidência e mortalidade são uma prioridade. O diagnóstico e a triagem precoces modificaram o prognóstico médio, no entanto, uma proporção significativa de BCs acaba escapando ao nosso controle. Recentemente, a prevenção do BC melhorou muito e a eficácia quimiopreventiva de vários compostos, particularmente SERMs e, mais recentemente, AIs (inibidores de aromatase), foi repetidamente documentada. No entanto, essas drogas demonstraram ser eficazes quase exclusivamente em BCs responsivos a hormônios (ER positivos). Pelo menos um terço dos BCs não será influenciado por intervenções hormonais devido à ausência de expressão de ER desde o início e outro número de cânceres subsequentemente "escapará" do controle hormonal e se tornará resistente ao tamoxifeno e aos AIs. Infelizmente, a negatividade do RE é frequentemente combinada com outras características de agressividade biológica (alto grau e proliferação, superexpressão de HER2/neu), resultando em pior prognóstico. Além disso, mulheres com histórico familiar de câncer de mama e ovário têm maior risco de desenvolver CM ER negativo em comparação com a população em geral. Em particular, os portadores da mutação BRCA-1 têm aproximadamente 90% de tumores ER negativos e exibem um perfil de expressão gênica característico. Por todas essas razões, métodos para melhor selecionar indivíduos com maior risco de ER negativo BC e estratégias para evitá-lo estão sendo ativamente procurados. Mulheres com mutações BRCA-1 ou CDIS ERnegativo têm um alto risco de desenvolver um tumor ER negativo. Muito importante, em muitos desses indivíduos, o início do CM ocorre frequentemente no início de sua vida e este representa não apenas um problema clínico, mas também um grande problema social. Assim, eles são candidatos adequados para ensaios de quimioprevenção de fase II com novos agentes direcionados a importantes vias moleculares. Um importante alvo molecular potencial para a prevenção de ER negativo BC é a superexpressão do gene Cyclo-Oxygenase-2 (COX-2), que tem sido fortemente correlacionado com a carcinogênese da mama. Outros alvos importantes incluem a inibição do proteassoma e da via do colesterol. Agentes que interferem positivamente nessas vias, como inibidores de COX-2 e estatinas, podem oferecer novas chances de prevenir uma forma de doença grave da mama que afeta um grande número de indivíduos em todo o mundo. É importante ressaltar que ambos os medicamentos propostos neste estudo adicionam um extenso histórico de segurança aos seus promissores efeitos de prevenção do BC.

Esta pesquisa é relevante para as seguintes questões na pesquisa clínica/epidemiológica do câncer:

1. a aceitabilidade e a viabilidade da quimioprevenção do câncer em uma população com maior risco de câncer de mama;
2. a eficácia da administração de duas drogas direcionadas para reduzir o desenvolvimento de CM em uma fase relativamente precoce da carcinogênese;
3. a segurança de uma dose baixa de ambas as drogas, com ênfase especial para o desenvolvimento de efeitos colaterais gastrointestinais para nimesulida e efeitos colaterais hepatológicos para sinvastatina;
4. o estudo das relações entre biomarcadores teciduais de carcinogênese, a presença de neoplasia intraepitelial (incluindo precursores de câncer e lesões pré-malignas) e o aparecimento de câncer de mama no braço placebo;
5. o estudo das associações entre parâmetros citométricos, morfométricos e markovianos assistidos por computador (área nuclear, índice de DNA e comprimento de corrida configurável) e o desenvolvimento de câncer de mama e seu efeito substituto durante a intervenção com nimesulida e sinvastatina;
6. o estudo das associações BC entre fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I), proteínas de ligação de IGF, hormônios e outros biomarcadores circulantes, e o desenvolvimento de câncer de mama e seu efeito substituto durante a intervenção do estudo.

O estudo proposto pode levar, em um período de 3 anos, a uma melhor compreensão de todas as questões acima. Além disso, podemos nos beneficiar aqui das vantagens bem conhecidas dos estudos de fase II sobre biomarcadores intermediários sobre estudos maiores de fase III: a combinação de custos mais baixos, tempos relativamente curtos para mostrar resultados, a possibilidade de evitar dar "passos em falso", a validação concomitante de biomarcadores substitutos estabelecidos e novos.