Ennaltaehkäisykoe potilailla, joilla on suuri rintasyövän riski

Rintasyöpä (BC) on yksi neljästä "suuresta tappajasta". Sen ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden vähentäminen on ensisijainen tavoite. Varhainen diagnoosi ja seulonta ovat muuttaneet keskimääräistä ennustetta, kuitenkin merkittävä osa BC:istä jää lopulta hallinnastamme. Äskettäin BC-ehkäisyä on parannettu huomattavasti, ja useiden yhdisteiden, erityisesti SERM:ien ja viime aikoina AI:iden (aromataasiestäjien) kemopreventiivinen tehokkuus on dokumentoitu toistuvasti. Nämä lääkkeet ovat kuitenkin osoittautuneet tehokkaiksi lähes yksinomaan hormoniherkissä (ER-positiivisissa) BC:issä. Ainakin kolmasosaan BC:istä eivät vaikuta hormonaaliset interventiot, koska ER-ilmentymistä ei ole esiintynyt alusta lähtien, ja toinen määrä syöpiä "pakenee" myöhemmin hormonaalisesta kontrollista ja tulee vastustuskykyisiksi tamoksifeenille ja AI:ille. Valitettavasti ER-negatiivisuus yhdistetään usein muihin biologisen aggressiivisuuden ominaisuuksiin (korkea aste ja lisääntyminen, HER2/neu:n yli-ilmentyminen), mikä johtaa huonompaan ennusteeseen. Lisäksi naisilla, joiden suvussa on esiintynyt rinta- ja munasarjasyöpää, on suurempi riski saada ER-negatiivinen BC verrattuna koko väestöön. Erityisesti BRCA-1-mutaation kantajilla on noin 90 % ER-negatiivisia kasvaimia, ja niillä on tyypillinen geeniekspressioprofiili. Kaikista näistä syistä johtuen etsitään aktiivisesti menetelmiä ER-negatiivisen BC:n suuremman riskin kohteiden valitsemiseksi paremmin ja strategioita sen ehkäisemiseksi. Naisilla, joilla on BRCA-1-mutaatioita tai ER-negatiivinen DCIS, on suuri riski saada ER-negatiivinen kasvain. On erittäin tärkeää, että monilla näistä potilaista BC-tauti puhkeaa usein heidän eliniän varhaisessa vaiheessa, ja tämä ei edusta vain kliinistä vaan myös suurta sosiaalista ongelmaa. Siten ne ovat sopivia ehdokkaita vaiheen II kemoprevention kokeisiin uusilla aineilla, jotka kohdistuvat tärkeisiin molekyylireitteihin. Tärkeä mahdollinen molekyylikohde ER-negatiivisen BC:n ehkäisyyn on syklo-oksigenaasi-2-geenin (COX-2) yli-ilmentyminen, joka on korreloinut vahvasti rintojen karsinogeneesin kanssa. Muita tärkeitä kohteita ovat proteasomin ja kolesterolireitin estäminen. Näitä reittejä positiivisesti häiritsevät aineet, kuten COX-2-estäjät ja statiinit, voivat tarjota uusia mahdollisuuksia estää vakavan rintasairauden muoto, joka vaikuttaa useisiin koehenkilöihin maailmanlaajuisesti. Tärkeää on, että molemmat tässä tutkimuksessa ehdotetut lääkkeet lisäävät laajan turvallisuustaustan lupaaviin BC-ennaltaehkäisyvaikutuksiinsa.

Tämä tutkimus koskee seuraavia kliinisen/epidemiologisen syöpätutkimuksen kysymyksiä:

1. syövän kemoprevention hyväksyttävyys ja toteutettavuus väestössä, jolla on lisääntynyt rintasyövän riski;
2. kahden kohdennetun lääkkeen antamisen tehokkuus BC-kehityksen vähentämiseksi karsinogeneesin suhteellisen varhaisessa vaiheessa;
3. molempien lääkkeiden pienen annoksen turvallisuus painottaen erityisesti nimesulidin maha-suolikanavan sivuvaikutusten kehittymistä ja simvastatiinin hepatologisten sivuvaikutusten kehittymistä;
4. tutkimus karsinogeneesin kudosbiomarkkerien, intraepiteliaalisen neoplasian (mukaan lukien syövän esiasteet ja pahanlaatuisia esiasteita) ja rintasyövän puhkeamisen välisistä suhteista lumeryhmässä;
5. tietokoneavusteisten sytometristen, morfometristen ja markoviaparametrien (ydinpinta-ala, DNA-indeksi ja konfiguroitava ajonpituus) sekä rintasyövän kehittymisen ja niiden korvikevaikutuksen välisten yhteyksien tutkimus nimesulidin ja simvastatiinin interventioiden aikana;
6. Insuliinin kaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I), IGF:ää sitovien proteiinien, hormonien ja muiden kiertävien biomarkkerien välisten BC-yhteyksien sekä rintasyövän kehittymisen ja niiden korvikevaikutuksen tutkimus interventiossa.

Ehdotettu tutkimus voi johtaa kolmen vuoden aikana kaikkien edellä mainittujen asioiden parempaan ymmärtämiseen. Lisäksi voimme hyötyä tässä välibiomarkkereita koskevien II-vaiheen tutkimusten tunnetuista eduista suuremmissa vaiheen III kokeissa: alhaisempien kustannusten, suhteellisen lyhyen tulosten esittämisajan yhdistelmä, mahdollisuus välttää "vääriä askeleita", vakiintuneiden ja uusien korvikebiomarkkerien samanaikainen validointi.