一项针对乳腺癌高危人群的预防试验

乳腺癌（BC）是四大“大杀手”之一。 降低其发病率和死亡率是重中之重。 早期诊断和筛查改变了平均预后，但仍有很大一部分 BC 最终无法控制。 最近，BC 预防得到了极大改善，各种化合物，特别是 SERM 和最近的 AI（芳香酶抑制剂）的化学预防功效已被反复记录。 然而，这些药物已显示几乎只对激素反应性（ER 阳性）BC 有效。 至少有三分之一的 BC 不会受到激素干预的影响，因为从一开始就没有 ER 表达，另外一些癌症随后会“逃脱”激素控制，并对他莫昔芬和 AI 产生耐药性。 不幸的是，ER 阴性经常与生物攻击性的其他特征（高级别和增殖、HER2/neu 的过度表达）相结合，导致更差的预后。 此外，与一般人群相比，有乳腺癌和卵巢癌家族史的女性患 ER 阴性 BC 的风险更高。 特别是 BRCA-1 突变携带者有大约 90% 的 ER 阴性肿瘤，并显示出特征性的基因表达谱。 由于所有这些原因，正在积极寻找更好地选择 ER 阴性 BC 风险较高的受试者的方法和预防它的策略。 患有 BRCA-1 突变或 ER 阴性 DCIS 的女性患 ER 阴性肿瘤的风险很高。 非常重要的是，在许多这些受试者中，BC 的发作通常发生在他们生命的早期，这不仅代表了临床问题，而且代表了一个主要的社会问题。 因此，它们是针对重要分子途径的新型药物进行 II 期化学预防试验的合适候选者。 ER 阴性 BC 预防的一个重要潜在分子靶点是环加氧酶 2 基因 (COX-2) 过表达，它与乳腺癌发生密切相关。 其他重要目标包括抑制蛋白酶体和胆固醇途径。 积极干扰这些途径的药物，如 COX-2 抑制剂和他汀类药物，可能会提供新的机会来预防一种影响全世界大量受试者的严重乳腺疾病。 重要的是，本试验中提出的两种药物为其有前途的 BC 预防效果增加了广泛的安全背景。

本研究与临床/流行病学癌症研究中的以下问题相关：

1. 在乳腺癌风险增加的人群中进行癌症化学预防的可接受性和可行性；
2. 在癌发生的相对早期阶段使用两种靶向药物来减少 BC 发展的功效；
3. 低剂量两种药物的安全性，特别强调尼美舒利的胃肠道副作用和辛伐他汀的肝脏副作用；
4. 研究癌发生的组织生物标志物、上皮内瘤变（包括癌症前体和恶变前病变）的存在与安慰剂组乳腺癌发病之间的关系；
5. 研究计算机辅助细胞计数、形态学和马尔可夫参数（核面积、DNA 指数和可配置运行长度）与乳腺癌的发展之间的关联及其在尼美舒利和辛伐他汀干预期间的替代效应；
6. 研究胰岛素样生长因子-I (IGF-I)、IGF 结合蛋白、激素和其他循环生物标志物与乳腺癌的发展及其在研究干预期间的替代效应之间的 BC 关联。

拟议的研究可以导致在 3 年的时间段内更好地理解上述所有问题。 此外，我们可能会在更大规模的 III 期试验中受益于中间生物标志物 II 期研究的众所周知的优势：成本较低、显示结果的时间相对较短、避免采取“错误步骤”的可能性、已建立的和新的替代生物标志物的伴随验证。