Ett förebyggande försök i ämnen med hög risk för bröstcancer

Bröstcancer (BC) är en av de fyra "stora mördarna". Minskningen av dess incidens och dödlighet har högsta prioritet. Tidig diagnos och screening har modifierat den genomsnittliga prognosen, men en betydande del av BC:erna undviker i slutändan vår kontroll. Nyligen har förebyggande av BC förbättrats avsevärt och den kemopreventiva effekten av olika föreningar, särskilt SERMs och på senare tid AIs (aromatashämmare), har upprepade gånger dokumenterats. Dessa läkemedel har dock visat sig vara effektiva nästan uteslutande i hormonkänsliga (ER-positiva) BCs. Åtminstone en tredjedel av BC kommer inte att påverkas av hormonella interventioner på grund av frånvaron av ER-uttryck sedan början och ytterligare ett antal cancerformer kommer därefter att "undkomma" den hormonella kontrollen och bli resistenta mot tamoxifen och AI. Tyvärr kombineras ER-negativitet ofta med andra egenskaper hos biologisk aggressivitet (hög grad och proliferation, överuttryck av HER2/neu), vilket resulterar i en sämre prognos. Vidare har kvinnor med en familjehistoria av bröst- och äggstockscancer en högre risk att utveckla ER-negativ BC jämfört med den allmänna befolkningen. I synnerhet BRCA-1-mutationsbärare har cirka 90 % ER-negativa tumörer och uppvisar en karakteristisk genuttrycksprofil. Av alla dessa skäl söker man aktivt efter metoder för att bättre välja ämnen med högre risk för ER-negativ BC och strategier för att förhindra det. Kvinnor med BRCA-1-mutationer eller ERnegativ DCIS har en hög risk att utveckla en ER-negativ tumör. Mycket viktigt, i många av dessa ämnen inträffar uppkomsten av BC ofta tidigt i deras livstid och denna representerar inte bara en klinisk utan också en viktig social fråga. Således är de lämpliga kandidater för fas II-kemopreventionsförsök med nya medel som riktar sig till viktiga molekylära vägar. Ett viktigt potentiellt molekylärt mål för ER-negativ BC-förebyggande är Cyclo-Oxygenase-2 gen (COX-2) överuttryck, som har starkt korrelerats med bröstcancer. Andra viktiga mål inkluderar hämning av proteasom och kolesterolvägen. Medel som positivt interfererar med dessa vägar, som COX-2-hämmare och statiner, kan erbjuda nya möjligheter att förhindra en form av allvarlig bröstsjukdom som drabbar ett stort antal försökspersoner över hela världen. Viktigt är att båda läkemedlen som föreslagits i denna studie ger en omfattande bakgrund av säkerhet till deras lovande BC-förebyggande effekter.

Denna forskning är relevant för följande frågor inom klinisk/epidemiologisk cancerforskning:

1. acceptansen och genomförbarheten av cancerkemoprevention i en befolkning med ökad risk för bröstcancer;
2. effektiviteten av administreringen av två målinriktade läkemedel för att minska BC-utveckling i en relativt tidig fas av karcinogenes;
3. säkerheten för en låg dos av båda läkemedlen, med särskild tonvikt på utvecklingen av gastrointestinala biverkningar för nimesulid och hepatologiska biverkningar för simvastatin;
4. studien av sambanden mellan vävnadsbiomarkörer för karcinogenes, förekomsten av intraepitelial neoplasi (inklusive cancerprekursorer och pre-maligna lesioner) och uppkomsten av bröstcancer i placeboarmen;
5. studien av sambanden mellan datorstödda cytometriska, morfometriska och markoviska parametrar (kärnområde, DNA-index och konfigurerbar körlängd) och utvecklingen av bröstcancer och deras surrogateffekt under intervention med nimesulid och simvastatin;
6. studien av BC-associationerna mellan insulinliknande tillväxtfaktor-I (IGF-I), IGF-bindande proteiner, hormoner och andra cirkulerande biomarkörer, och utvecklingen av bröstcancer och deras surrogateffekt under studieintervention.

Den föreslagna studien kan under en 3-årsperiod leda till en bättre förståelse av alla ovanstående frågor. Dessutom kan vi här dra nytta av de välkända fördelarna med fas II-studierna på intermediära biomarkörer vid större fas III-studier: kombinationen av lägre kostnader, relativt kort tid att visa resultat, möjligheten att undvika att ta "falska steg", samtidig validering av etablerade och nya surrogatbiomarkörer.