Et forebyggelsesforsøg i personer med høj risiko for brystkræft

Brystkræft (BC) er en af ​​de fire "store dræbere". Reduktionen af ​​dets forekomst og dødelighed er en topprioritet. Tidlig diagnose og screening har ændret den gennemsnitlige prognose, ikke desto mindre undgår en betydelig del af BC'er i sidste ende vores kontrol. For nylig er BC-forebyggelse blevet væsentligt forbedret, og den kemopræventive effektivitet af forskellige forbindelser, især SERM'er og for nylig AI'er (aromatasehæmmere), er gentagne gange blevet dokumenteret. Disse lægemidler har dog vist sig næsten udelukkende at være effektive i hormonresponsive (ER-positive) BC'er. Mindst en tredjedel af BC'er vil ikke blive påvirket af hormonelle indgreb på grund af fraværet af ER-ekspression siden begyndelsen, og et andet antal kræftformer vil efterfølgende "undslippe" den hormonelle kontrol og blive resistente over for tamoxifen og AI'er. Desværre er ER-negativitet ofte kombineret med andre karakteristika af biologisk aggressivitet (høj grad og spredning, overekspression af HER2/neu), hvilket resulterer i en dårligere prognose. Desuden har kvinder med en familiehistorie med bryst- og æggestokkræft en højere risiko for at udvikle ER-negativ BC sammenlignet med den generelle befolkning. Især BRCA-1-mutationsbærere har ca. 90 % ER-negative tumorer og viser en karakteristisk genekspressionsprofil. Af alle disse grunde søges der aktivt efter metoder til bedre at udvælge personer med højere risiko for ER negativ BC og strategier til at forhindre det. Kvinder med BRCA-1 mutationer eller ERnegative DCIS har en høj risiko for at udvikle en ER negativ tumor. Det er meget vigtigt, at i mange af disse forsøgspersoner forekommer begyndelsen af ​​BC ofte tidligt i deres levetid, og dette repræsenterer ikke kun et klinisk, men også et stort socialt problem. De er således egnede kandidater til fase II kemopræventionsforsøg med nye midler rettet mod vigtige molekylære veje. Et vigtigt potentielt molekylært mål for ER-negativ BC-forebyggelse er Cyclo-Oxygenase-2-genet (COX-2) overekspression, som er blevet stærkt korreleret med brystcarcinogenese. Andre vigtige mål inkluderer inhibering af proteasom og kolesterolvejen. Midler, der positivt interfererer med disse veje, såsom COX-2-hæmmere og statiner, kan give nye muligheder for at forhindre en form for alvorlig brystsygdom, der påvirker et stort antal forsøgspersoner verden over. Det er vigtigt, at begge lægemidler foreslået i dette forsøg tilføjer en omfattende baggrund af sikkerhed til deres lovende BC-forebyggende virkninger.

Denne forskning er relevant for følgende problemstillinger inden for klinisk/epidemiologisk cancerforskning:

1. acceptabiliteten og gennemførligheden af ​​cancerkemoforebyggelse i en befolkning med øget risiko for brystkræft;
2. effektiviteten af ​​administrationen af ​​to mål-orienterede lægemidler til at reducere BC-udvikling i en relativt tidlig fase af carcinogenese;
3. sikkerheden ved en lav dosis af begge lægemidler, med særlig vægt på udviklingen af ​​gastrointestinale bivirkninger for nimesulid og hepatologiske bivirkninger for simvastatin;
4. undersøgelsen af ​​forholdet mellem vævsbiomarkører for carcinogenese, tilstedeværelsen af ​​intraepitelial neoplasi (herunder kræftprækursorer og præ-maligne læsioner) og begyndelsen af ​​brystkræft i placeboarmen;
5. undersøgelsen af ​​sammenhænge mellem computer-assisteret cytometriske, morfometriske og markoviske parametre (nukleært område, DNA-indeks og konfigurerbar kørselslængde) og udviklingen af ​​brystkræft og deres surrogateffekt under intervention med nimesulid og simvastatin;
6. undersøgelsen af ​​BC-associeringerne mellem insulinlignende vækstfaktor-I (IGF-I), IGF-bindende proteiner, hormoner og andre cirkulerende biomarkører og udviklingen af ​​brystkræft og deres surrogateffekt under undersøgelsesintervention.

Den foreslåede undersøgelse kan i en 3-årig periode føre til en bedre forståelse af alle ovenstående problemstillinger. Desuden kan vi her drage fordel af de velkendte fordele ved fase II undersøgelserne af mellemliggende biomarkører ved større fase III forsøg: kombinationen af ​​lavere omkostninger, relativt kort tid til at vise resultater, muligheden for at undgå at tage "falske skridt", samtidig validering af etablerede og nye surrogatbiomarkører.