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Étude de phase 1b/2 de l'U3-1287 en association avec le trastuzumab plus paclitaxel dans le cancer du sein métastatique (CSM) nouvellement diagnostiqué

16 octobre 2017 mis à jour par: Daiichi Sankyo, Inc.

Étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle de phase 1b/2 portant sur l'U3-1287 (AMG 888) en association avec le trastuzumab plus paclitaxel dans le cancer du sein métastatique (CSM) HER2 positif nouvellement diagnostiqué

Il s'agit d'une étude de Phase 1b/2. Dans la phase 1b, les sujets connaîtront le traitement qu'ils reçoivent. Les sujets recevront U3-1287 avec trastuzumab plus paclitaxel. La phase 1b déterminera si l'ajout d'U3-1287 au trastuzumab plus paclitaxel sera sans danger chez les sujets atteints d'un cancer du sein métastatique. Dans la phase 2, les sujets ne seront pas informés des traitements qu'ils reçoivent. Les sujets recevront soit du trastuzumab plus paclitaxel avec U3-1287, soit du trastuzumab plus paclitaxel et un placebo. La phase 2 déterminera si l'ajout de U3-1287 au trastuzumab plus paclitaxel sera sûr et améliorera la survie des sujets atteints d'un cancer du sein métastatique.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

29

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Argentine
      • Buenos Aires, Argentine, 01280
        • Hospital Británico
      • Buenos Aires, Argentine, C1050AAK
        • Sanatorio de La Providencia
      • Cordoba, Argentine, X5003DCE
        • Instituto DAMIC - Fundacion Rusculleda
      • Santa Fe, Argentine, S3000CVK
        • ISIS Centro especializado
    • Ciudad Autónoma de Buenos Aires
      • Acevedo, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentine
        • Unidad de Investigación FP Clinical Pharma en Centro Medico Integral Fitz Roy
    • Tucuman
      • San Miguel, Tucuman, Argentine, T4000LAK
        • Centro Medico San Roque
  • Chili
      • Santiago, Chili
        • Hospital Clinico San Borja Arriarán
    • Santiago
      • Providencia, Santiago, Chili
        • Instituto de Tereplas Oncologicas Providencia INTOP

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

  1. Femmes ≥ 18 ans.
  2. Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie métastatique et au moins 1 lésion mesurable selon les directives RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) Version 1.1.
  3. Maladie HER2+ documentée telle que mesurée par FISH ou IHC (3+). Voir l'annexe 17.8 pour les critères de documentation.
  4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

  5. Fonction hématologique, comme suit :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire > 100 x 109/L
    • Hémoglobine ≥9 g/dL.

  6. Fonction rénale, comme suit :

    - Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft Gault.

  7. Fonction hépatique, comme suit :

    • AST ≤ 2,5 x LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, < 5 x LSN)
    • ALT ≤ 2,5 x LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, < 5 x LSN)
    • Phosphatase alcaline ≤ 2,0 x LSN (si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes, < 5 x LSN)
    • Bilirubine ≤1,5 ​​x LSN.
  8. Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN.
  9. Disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé ou d'un échantillon de tumeur frais (ne doit pas être fourni au début du traitement) pour confirmer le statut HER2 et pour l'analyse des biomarqueurs tumoraux/mutation.
  10. Les sujets doivent être ménopausés (pas de période menstruelle pendant au moins 12 mois) ou chirurgicalement stériles, ou doivent utiliser un contraceptif efficace au maximum pendant la période de traitement, et être disposés à utiliser une contraception pendant 6 mois après la dernière dose de médicament expérimental et avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif à l'entrée dans cette étude si le sujet est en âge de procréer. Les partenaires des sujets doivent être chirurgicalement stériles ou disposés à utiliser une méthode de contraception à double barrière lors de l'inscription, au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de médicament expérimental reçue.
  11. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
  12. Les sujets doivent être compétents et capables de comprendre, signer et dater un ICF approuvé par l'IEC ou l'IRB avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

  1. Traitement antérieur d'une maladie métastatique autre que la radiothérapie. Le traitement néoadjuvant/adjuvant par paclitaxel et/ou docétaxel et/ou trastuzumab est autorisé s'il est terminé plus de 12 mois avant la rechute/progression.
  2. Métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme symptomatiques non traitées ou nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et ne nécessitent aucun traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie.
  3. FEVG < 50 %. Antécédents de baisse de la FEVG à < 50 % lors d'un traitement antérieur par le trastuzumab.
  4. Radiothérapie thérapeutique ou palliative ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude.
  5. Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception du cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, du cancer in situ traité curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
  6. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle diastolique > 100 mmHg ou pression artérielle systolique > 140 mmHg). L'utilisation de médicaments antihypertenseurs est autorisée pour maintenir la pression artérielle dans les paramètres requis.
  7. Modifications cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG) qui obscurcissent la capacité d'évaluer les intervalles RR, PR, QT, QTc et QRS.
  8. Les sujets présentant un bloc de branche gauche, une fibrillation auriculaire et l'utilisation d'un stimulateur cardiaque seront spécifiquement exclus.
  9. Ascite ou épanchement pleural nécessitant une intervention médicale chronique.
  10. Neuropathie périphérique préexistante > grade 1.
  11. Infarctus du myocarde, CHF symptomatique (New York Heart Association > Classe II), angor instable ou arythmie cardiaque instable nécessitant des médicaments dans l'année précédant l'inscription.
  12. Utilisation d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) ou du CYP2C8 dans les 28 jours précédant le Jour 1, utilisation d'inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 14 jours précédant le Jour 1, ou utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 (voir Annexe 17.6 pour la liste des inhibiteurs et inducteurs du CYP34A et du CYP2C8).
  13. Utilisation d'amiodarone dans les 6 mois précédant l'inscription.
  14. Utilisation concomitante de médicaments antiarythmiques.
  15. Participation à des études cliniques sur les médicaments dans les 4 semaines (2 semaines pour les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules ; 6 semaines pour la mitomycine C et les nitrosourées) avant le traitement médicamenteux à l'étude. Participation actuelle à d'autres protocoles ou procédures de recherche.
  16. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
  17. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite B ou C.
  18. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients.
  19. Maladies médicales ou psychiatriques intercurrentes graves ou toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité de donner un consentement éclairé ou réduirait de manière inacceptable la conformité au protocole ou la sécurité du traitement à l'étude.
  20. Enceinte, allaitante ou refusant/incapable d'utiliser une contraception acceptable.
  21. Intervalle QTc > 450 msec selon la formule de Friderica sur deux mesures de dépistage successives (une seconde mesure est nécessaire si la première mesure est > 450 msec.
  22. Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long.
  23. Sujets recevant des médicaments susceptibles d'affecter l'intervalle QTc (par exemple, la quinidine ou la moxifloxacine).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: U3-1287 avec trastuzumab + paclitaxel (Phase 1b)
La phase 1b est une étude ouverte, à dose progressive, à un seul bras conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de jusqu'à 3 niveaux de dose d'U3-1287 en association avec le trastuzumab plus paclitaxel et déterminera la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de U3 1287. La première cohorte recevra U3-1287 18 mg/kg par voie intraveineuse (IV) en association avec du trastuzumab plus paclitaxel une fois toutes les 3 semaines (q3w).
Médicament: U3-1287
U3-1287 : 18 mg/kg administrés par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: Trastuzumab
Trastuzumab : 6 mg/kg jusqu'à 8 mg/kg administrés par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: Paclitaxel
Paclitaxel : 175 mg/m^2 administré par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: U3-1287
La dose maximale tolérée telle que déterminée dans la phase 1b (entre 9 mg/kg et 18 mg/kg) administrée par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Expérimental: U3-1287 avec trastuzumab+paclitaxel (Ph 2)
La phase 2 est une étude randomisée, à 2 bras, contrôlée par placebo, en double aveugle conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'U3-1287 à la phase 2 recommandée en association avec le trastuzumab plus paclitaxel (bras expérimental) par rapport au bras contrôle ( trastuzumab plus paclitaxel et placebo).
Médicament: U3-1287
U3-1287 : 18 mg/kg administrés par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: Trastuzumab
Trastuzumab : 6 mg/kg jusqu'à 8 mg/kg administrés par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: Paclitaxel
Paclitaxel : 175 mg/m^2 administré par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: U3-1287
La dose maximale tolérée telle que déterminée dans la phase 1b (entre 9 mg/kg et 18 mg/kg) administrée par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Comparateur placebo: Placebo avec trastuzumab+paclitaxel (Ph 2)
La phase 2 est une étude randomisée, à 2 bras, contrôlée par placebo, en double aveugle conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'U3-1287 à la dose de phase 2 recommandée en association avec le trastuzumab plus paclitaxel (bras expérimental) par rapport au bras contrôle (trastuzumab plus paclitaxel et placebo).
Médicament: Trastuzumab
Trastuzumab : 6 mg/kg jusqu'à 8 mg/kg administrés par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: Paclitaxel
Paclitaxel : 175 mg/m^2 administré par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines
Médicament: Placebo
Placebo : Dose correspondant à U3-1287 administrée par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Détermination de la dose maximale tolérée en fonction de l'incidence des toxicités limitant la dose (phase 1b uniquement)
Délai: Début de l'étude à environ 16 semaines

Les critères suivants seront également considérés comme une toxicité limitant la dose (DLT).

  • > 15 % de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport à la ligne de base ou une valeur de FEVG > 10 % en dessous de la limite inférieure de la normale (LLN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ET bilirubine totale > 2 x LSN ou rapport normalisé international (INR) > 1,5
Début de l'étude à environ 16 semaines
Survie sans progression (Phase 2 uniquement)
Délai: 52 semaines (du début à la fin de la phase 2)
L'évaluation de la tumeur sera effectuée toutes les 6 semaines indépendamment du cycle de traitement conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1)
52 semaines (du début à la fin de la phase 2)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacocinétique (aire sous la courbe) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (pourcentage d'extrapolation de l'aire sous la courbe) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (C-max, C-min) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (T-max) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (constante du taux d'élimination terminale) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (demi-vie terminale) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (volume de distribution) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Pharmacocinétique (clairance corporelle totale) de l'U3-1287 lorsqu'il est associé au trastuzumab plus paclitaxel
Délai: Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Des échantillons de sang pharmacocinétiques seront prélevés les jours 1, 2, 3, 8, 15, fin de l'étude (phase 1b) et pendant les cycles 1-5, 9, 13, et à la fin de l'étude (phase 2)
Le meilleur taux global de réponse tumorale (Phase 1b)
Délai: Début de l'étude à 16 semaines
La meilleure réponse tumorale globale est définie comme la meilleure réponse parmi toutes les réponses globales (dans l'ordre Réponse complète, Réponse partielle, Maladie stable et Maladie évolutive selon RECIST Version 1.1) enregistrées depuis le début du traitement.
Début de l'étude à 16 semaines
Profil d'anticorps humains anti-humains (HAHA) pour U3-1287 (Phase 1b uniquement)
Délai: Début de l'étude à 16 semaines
La présence de HAHA (anticorps neutralisant anti-U3-1287) dans le sérum sera évaluée. Pour déterminer la présence de HAHA, des échantillons de sang seront prélevés avant la perfusion le jour 1 et à la fin de la visite de traitement de l'étude.
Début de l'étude à 16 semaines
Profil d'anticorps humains anti-humains (HAHA) pour U3-1287 (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
La présence de HAHA (anticorps neutralisant anti-U3-1287) dans le sérum sera évaluée. Pour déterminer la présence de HAHA, des échantillons de sang seront prélevés avant la perfusion le jour 1 des cycles 1, 2, 3, 5, 9 et 13, et à la fin de la visite de traitement de l'étude.
Début de l'étude à 52 semaines
Survie globale (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
Début de l'étude à 52 semaines
Durée de la réponse (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
Début de l'étude à 52 semaines
Délai de réponse (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
Début de l'étude à 52 semaines
Temps de progression (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
Début de l'étude à 52 semaines
Durée de la maladie stable (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
Début de l'étude à 52 semaines
Le meilleur taux global de réponse tumorale (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
La meilleure réponse tumorale globale est définie comme la meilleure réponse parmi toutes les réponses globales (dans l'ordre Réponse complète, Réponse partielle, Maladie stable et Maladie évolutive selon RECIST Version 1.1) enregistrées depuis le début du traitement.
Début de l'étude à 52 semaines
Taux de contrôle de la maladie (Phase 2)
Délai: Début de l'étude à 52 semaines
Le taux de contrôle de la maladie est défini comme la proportion de sujets ayant la meilleure réponse globale de maladie stable ou mieux
Début de l'étude à 52 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Daiichi Sankyo, Inc.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 novembre 2011

Achèvement primaire (Réel)

28 janvier 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

28 janvier 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 janvier 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 janvier 2012

Première publication (Estimation)

19 janvier 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 octobre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 octobre 2017

Dernière vérification

1 octobre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • U31287-A-U202

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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